Proof of Concept Trial av Gleevec (Imatinib) vid aktiv diffus sklerodermi

Syfte:

Sklerodermi är en bindvävssjukdom som är prototypisk för fibros med autoantikroppar och vaskulära abnormiteter inklusive vasomotorisk instabilitet (Raynauds) i ena änden och blodkärlsutplåning i den andra (1,2). Sklerodermi förekommer hos > 2/10 000 (med tusentals kanadensare drabbade) och har ingen bevisad behandling för att modifiera sjukdomen totalt sett (3). Syftet med denna studie är att undersöka potentialen hos Gleevec att användas som en ny terapi vid behandling av sklerodermi.

Bakgrund:

Det finns två undertyper av systemisk sklerodermi: diffus och begränsad (2). Begränsad hudinblandning inkluderar hudinblandning distalt till armbågar och knän och kan inkludera nacke och ansikte, men skonar bålen och proximala extremiteter. Diffus sklerodermi har mer omfattande hudinblandning inklusive bålen eller proximala extremiteter och är associerad med mer inre organinblandning och ökad dödlighet (4). Till exempel är signifikant interstitiell lungsjukdom, kardiomyopati och sklerodermi njurkris vanligare vid diffus sklerodermi än begränsad. Omfattningen av organengagemang i dessa områden kan korrelera med omfattningen av hudengagemang och försämrad hudinblandning är förknippad med ökad dödlighet och sämre övergripande hälsofunktion mätt med Health Assessment Questionnaire (HAQ) (5).

Formulering av mål:

Olika signaler som skulle kunna nedregleras terapeutiskt vid sklerodermi såsom PDGF, VEGF, endotelin och TGFβ är potentiella terapeutiska mål. Hämningen av tyrosinkinas kan minska celltillväxten och kan vara en nyckelsignalmodifierare vid sklerodermi (6). Signaltransduktionsmodifiering med utvalda mål har varit mycket framgångsrik vid behandling av vissa cancerformer, såsom användning av Gleevec vid kronisk myelocytisk leukemi (7).

Gleevec (imatinib) är en oral tyrosinkinashämmare. Det används vid behandling av KML och vissa GI-stromala tumörer, med en minskning av dödligheten i KML. Tyrosinkinas aktiverar PDGF och TGFbeta, som är nyckelsignaler vid sklerodermi, så en proof of concept-studie behövs för att avgöra om det finns en biologisk signal att fortsätta i en sjukdom av fibros som sklerodermi. PDGF-reglering är viktig vid fibrotiska sjukdomar genom att stimulera replikation och migration av myofibroblaster (8).

Protokoll:

Patienter med aktiv diffus sklerodermi kommer att registreras efter samtycke och kommer att få Gleevec 400 mg/od eller placebo. Serum och hudbiopsier kommer att samlas in för biomarkörer. Serumprover kommer att tas vid baslinjen, 3 och 6 månader och analyseras med ELISA/multiplexing för förändringar i profibrotiska cytokiner inklusive PDGF, VEGF, endotelin och TGFβ. Hudbiopsier kommer att tas före den första dosen och efter 6 månader. Modifierad Rodnan Skin Score (MRSS), Health Assessment Questionnaire (HAQ), MD och patientens globala bedömningar kommer också att göras vid tidpunkterna 0, 3 och 6 månader. SF36 och Health Transition Score kommer att göras vid 0 och 6 månader. Biokemi för säkerhet och inflammation kommer att göras en gång i månaden under hela försöket.

Gleevec vid 400 mg/od eller placebo ges oralt med mat och ett stort glas vatten i 6 månader. Eftersom detta är ett proof of concept och fas IIa-studie kommer de att randomiseras till aktiva kontra placebogrupper i ett förhållande på 4:1, där n=20. Därför kommer 16 patienter att få aktivt läkemedel och 4 får placebo.

Specifika mål:

1. Primär utfallsmätning: förändringar i cytokinuttryck i hudbiopsier och serumprover för profibrotiska cytokiner.
2. För att bestämma skillnaderna mellan grupperna från baslinje till slutlig hudpoäng på Gleevec och placebo efter 6 månader med hjälp av Modified Rodnan Skin Score (MRSS).
3. Att jämföra AE (biverkningar) och SAE (allvarliga biverkningar) mellan grupperna.
4. Sekundära mål kommer att vara:

Jämför sekundära utfallsmätningar såsom: MD global, patient global, HAQ, SF36, Health Transition, ESR, CRP.

Randomisering och blindning:

Randomiseringen kommer att stratifieras efter nuvarande användning av metotrexat. Det förväntas att majoriteten av patienterna i denna studie inte kommer att ta metotrexat vid tidpunkten för randomisering, men stratifiering bör balansera grupperna om det finns ett heterogent svar. Randomiseringen kommer att göras i balanserade block om 5, efter stratifiering med metotrexatanvändning. Apoteket kommer att ringas och kommer att tillhandahålla medicinen och kommer att ha randomiseringskoden. Rättegången är förblindad där patienten, forskningssköterskan som utför studieprocedurer inklusive dispensering av studieläkemedlet och läkaren som gör resultatbedömningarna alla kommer att vara omedvetna om behandlingstilldelningen.

Samtidig medicinering:

Stabil dos av samtidig metotrexat på upp till 25 mg/vecka om tolereras (po eller sc) kan fortsätta under hela studien. Dessutom, vid behov, kan folat tillsättas eller ökas för att minska biverkningarna.

All standardvård är tillåten förutom de mediciner som anges ovan. Därför är behandling för GERD, Raynauds, digitala sår, HTN, försenad GI-tömning, överväxt av tunntarmen, Sjögrens symtom, artrit (med NSAID eller lågdos prednison) tillåten. Svår PAH och svår ILD är uteslutna eftersom det kan finnas förväntningar på att denna samsjuklighet kan störa det nuvarande 24-veckors behandlingsprotokollet. Steroider kan ökas i den sällsynta chansen att en patient utvecklar en komplikation eller samsjuklighet som kräver högre doser av steroider som en del av standardvården. Regelbundet behov av antibiotika för tunntarmsöverväxt är tillåtet.

God klinisk praxis kommer att följas och annan lämplig behandling kommer inte att nekas. Detta är en "tilläggsbehandling" till standardvård. Samtidig medicinering antas hållas stabil under hela studien. Patienter som tar några mediciner som kan interagera med Gleevec (t. SSRI, TCA, trazadon, bensodiazepiner, betablockerare, etc.) kommer att övervakas noggrant.

Eftersom Gleevec har postulerats (genom en fallrapport) förbättrar pulmonell arteriell hypertension (PAH) kan årliga ekokardiogram som görs som en del av standardvård jämföras mellan grupperna som bestämmer den uppskattade PAP på ekokardiogram (9).

AE och SAE:

University of Western Ontario Ethics Committee kommer att godkänna protokollet och eventuella ändringar och kommer att informeras om eventuella SAEs enligt vanligt forskningsarbete. Patienterna är fria att när som helst återkalla samtycke eller hoppa av utan att det påverkar deras framtida vård. Som vid varje försök kommer AE och SAE att samlas in. SAE kommer att rapporteras på ett snabbt sätt till UWO:s etikkommitté och Novartis.

Graviditeter:

Graviditet eller far till ett barn, även om det i sig inte är en allvarlig biverkning, bör också rapporteras på en form av allvarliga biverkningar eller graviditetsformulär och följas upp för att fastställa resultatet, inklusive spontant eller frivilligt avbrott, detaljer om födseln och närvaron av eller frånvaro av några fosterskador eller medfödda avvikelser. Utöver eventuell graviditet eller far till ett barn inom 84 dagar (12 veckor eller 3 månader) efter det senaste Gleevec-intaget måste rapporteras och registreras som SAE.

Alla graviditeter som inträffar under studiedeltagandet ska rapporteras med hjälp av ett formulär för klinisk prövning. För att säkerställa patientsäkerheten måste varje graviditet också rapporteras till Novartis inom 24 timmar efter att ha fått reda på att det inträffat. Graviditeten bör följas upp för att fastställa resultatet, inklusive spontan eller frivillig avbrytande, detaljer om födseln och förekomst eller frånvaro av missbildningar eller medfödda abnormiteter eller komplikationer hos modern och nyfödda.

Patienterna kommer att informeras om riskerna med att bli gravida när de tar Gleevec i informationsbrevet och kvinnliga partner till manliga studiedeltagare kommer att behöva läsa och underteckna ett "Pregnant Partner Data Release Form" som bekräftar att de har informerats om dessa risker också.

Avbrytande av behandling:

Patienterna är fria att hoppa av när som helst. En allvarlig allergisk reaktion kommer att kräva utsättning. Om det finns ihållande cytopenier (WBC <2,0, Hbg < 8,0 eller Plt < 50 000) för 2 infusioner i rad kommer patienten att dras tillbaka. Om det finns ett WBC < 1,0 eller Hbg < 7,5 eller Plt < 10 000 vid något tillfälle, kommer patienten att dras tillbaka. Om det finns ihållande förhöjningar av ASAT/ALT två gånger i rad, på två gånger den övre normalgränsen, kommer metotrexatet att minska med 5 mg/vecka. Om höjningen kvarstår under ytterligare två tester kommer metotrexatet att hållas i två veckor och leverenzymerna upprepas. Om metotrexatet fortfarande är förhöjt kommer metotrexatet att halveras och om det fortfarande är förhöjt och inga andra samtidiga mediciner tros orsaka förhöjningen, kommer patienten att dras tillbaka.

Provstorlek:

Denna studie är en pilot och förväntas inte ha tillräckligt med kraft för att ha en statistiskt signifikant skillnad mellan grupper på hudpoäng. Emellertid kan effekterna på fibros och andra mediatorer i serum- och vävnadsprover hjälpa till att avgöra om en större studie ska vara ett "go" eller "no go".

Analys:

Detta kommer att vara en modifierad intent-to-treat-analys, där varje patient som får minst en dos av studieläkemedlet kommer att analyseras, och för avhopp kommer den sista observationen att föras vidare (LOCF). Det primära utfallsmåttet kommer att vara förändringar i profibrotiskt cytokinuttryck i serum- och urinprover och hudbiopsier. Multiplexering kommer att användas för att mäta upp till 30 analyter av intresse i ett 50 ul prov av någon biologisk vätska. Statistiken kommer att inkludera skillnaden mellan grupper (aktiv och placebo) vid 24 veckor (6 månader) i MRSS. Det kommer att göras en bedömning mellan grupperna av HAQ, ESR och CRP för placebo jämfört med Gleevec. SF36 och Health Transition Scores kommer att jämföras med hjälp av parade tester. Biverkningar och SAE kommer att kvantifieras och jämföras mellan placebo och aktiv behandling. PK- och PD-data kommer endast att analyseras om det finns en tanke på fortsatt läkemedelsutveckling inom detta område. Om data verkar visa någon fördel, kommer en upprepad åtgärd ANOVA att göras för att avgöra om det finns skillnader mellan grupperna vid olika tidpunkter.

Datasäkerhetsövervakningsnämnd:

Alla SAE kommer att rapporteras till etikkommittén och till Novartis. En oberoende säkerhetsstyrelse som är blind för behandlingstilldelning kommer att träffas efter 3 månader för att övervaka studieframsteg och SAE. Det kommer inte att göras någon interimsanalys, eftersom studien inte har makt att göra en sådan. Säkerhetshändelser kommer att samlas in fram till en månad efter avslutad studieläkemedel i alla fall där så är möjligt.