Teste de Prova de Conceito de Gleevec (Imatinib) na Esclerodermia Difusa Ativa

Propósito:

A esclerodermia é uma doença do tecido conjuntivo que é prototípica para fibrose com autoanticorpos e anormalidades vasculares, incluindo instabilidade vasomotora (Raynaud) em uma extremidade e obliteração de vasos sanguíneos na outra (1,2). A esclerodermia ocorre em > 2/10.000 (com milhares de canadenses afetados) e não possui terapia comprovada para modificar a doença em geral (3). O objetivo deste estudo é investigar o potencial do Gleevec para ser usado como uma nova terapia no tratamento da esclerodermia.

Fundo:

Existem dois subtipos de esclerodermia sistêmica: difusa e limitada (2). O envolvimento cutâneo limitado inclui o envolvimento da pele distal aos cotovelos e joelhos e pode incluir o pescoço e a face, mas poupa o tronco e as extremidades proximais. A esclerodermia difusa tem envolvimento cutâneo mais extenso, incluindo tronco ou extremidades proximais e está associada a maior envolvimento de órgãos internos e aumento da mortalidade (4). Por exemplo, doença pulmonar intersticial significativa, cardiomiopatia e crise renal esclerodérmica são mais comuns na esclerodermia difusa do que na limitada. A extensão do envolvimento de órgãos nessas áreas pode estar correlacionada com a extensão do envolvimento da pele e o agravamento do envolvimento da pele está associado ao aumento da mortalidade e pior função geral da saúde, conforme medido pelo Health Assessment Questionnaire (HAQ) (5).

Formulação do Objetivo:

Vários sinais que podem ser terapeuticamente regulados negativamente na esclerodermia, como PDGF, VEGF, endotelina e TGFβ, são alvos terapêuticos potenciais. A inibição da tirosina quinase pode diminuir o crescimento celular e pode ser um modificador de sinal chave na esclerodermia (6). A modificação da transdução de sinal com alvos selecionados tem sido muito bem-sucedida no tratamento de alguns tipos de câncer, como o uso de Gleevec na leucemia mielocítica crônica (7).

Gleevec (imatinibe) é um inibidor oral de tirosina quinase. É utilizado no tratamento da LMC e de alguns tumores estromais GI, com redução da mortalidade na LMC. A tirosina quinase ativa PDGF e TGFbeta, que são sinais-chave na esclerodermia, portanto, é necessário um estudo de prova de conceito para determinar se há um sinal biológico para prosseguir em uma doença de fibrose, como a esclerodermia. A regulação do PDGF é importante nas doenças fibróticas por estimular a replicação e a migração dos miofibroblastos (8).

Protocolo:

Indivíduos com esclerodermia difusa ativa serão inscritos após consentimento e receberão Gleevec 400mg/od ou placebo. Soro e biópsias de pele serão coletadas para biomarcadores. Amostras de soro serão coletadas na linha de base, 3 e 6 meses e analisadas por ELISA/multiplexação para alterações em citocinas pró-fibróticas, incluindo PDGF, VEGF, endotelina e TGFβ. As biópsias de pele serão feitas antes da primeira dose e aos 6 meses. O Rodnan Skin Score modificado (MRSS), Health Assessment Questionnaire (HAQ), MD e avaliações globais do paciente também serão feitos nos tempos 0, 3 e 6 meses. O SF36 e o ​​Health Transition Score serão aplicados aos 0 e 6 meses. A bioquímica para segurança e inflamação será realizada uma vez por mês durante o período do teste.

Gleevec a 400 mg/od ou placebo será administrado por via oral com alimentos e um copo grande de água por 6 meses. Como esta é uma prova de conceito e um estudo de Fase IIa, eles serão randomizados em grupos ativos versus placebo em uma proporção de 4:1, onde n=20. Portanto, 16 pacientes receberão medicamento ativo e 4 receberão placebo.

Objetivos Específicos:

1. Medição do resultado primário: alterações na expressão de citocinas em biópsias de pele e amostras de soro para citocinas pró-fibróticas.
2. Determinar as diferenças entre os grupos desde a linha de base até o escore final da pele em Gleevec e placebo em 6 meses usando o Rodnan Skin Score Modificado (MRSS).
3. Comparar os EAs (eventos adversos) e SAEs (eventos adversos graves) entre os grupos.
4. Os objetivos secundários serão:

Comparando medições de resultados secundários, como: MD global, paciente global, HAQ, SF36, Transição de saúde, ESR, CRP.

Randomização e cegamento:

A randomização será estratificada pelo uso atual de metotrexato. Prevê-se que a maioria dos pacientes neste estudo não esteja tomando metotrexato no momento da randomização, mas a estratificação deve equilibrar os grupos se houver uma resposta heterogênea. A randomização será feita em blocos balanceados de 5, após estratificação por uso de metotrexato. A farmácia será chamada e fornecerá a medicação e terá o código de randomização. O estudo é cego, onde o paciente, a enfermeira pesquisadora que executa os procedimentos do estudo, incluindo a administração do medicamento do estudo, e o médico que faz as avaliações dos resultados não terão conhecimento da alocação do tratamento.

Medicamentos concomitantes:

Dose estável concomitante de metotrexato de até 25 mg/semana se tolerada (po ou sc) pode ser continuada ao longo do estudo. Além disso, se necessário, o folato pode ser adicionado ou aumentado para diminuir os efeitos colaterais.

Todos os cuidados padrão são permitidos, exceto os medicamentos listados acima. Assim, é permitido o tratamento para DRGE, doença de Raynaud, úlceras digitais, hipertensão, esvaziamento GI retardado, supercrescimento do intestino delgado, sintomas de Sjogren, artrite (usando AINEs ou prednisona em baixa dose). HAP grave e DPI grave são excluídos, pois pode haver expectativas de que essa comorbidade possa interferir no atual protocolo de tratamento de 24 semanas. Os esteróides podem ser aumentados na rara chance de um paciente desenvolver uma complicação ou comorbidade que requeira doses mais altas de esteróides como parte do tratamento padrão. A necessidade regular de antibióticos para supercrescimento do intestino delgado é permitida.

A boa prática clínica será seguida e outros tratamentos apropriados não serão negados. Este é um tratamento "complementar" ao tratamento padrão. Os medicamentos concomitantes serão considerados estáveis ​​durante todo o estudo. Pacientes tomando qualquer medicamento que possa interagir com Gleevec (ex. SSRIs, TCA, trazadona, benzodiazepínicos, betabloqueadores, etc.) serão monitorados com cautela.

Uma vez que Gleevec foi postulado (por um relato de caso) para melhorar a hipertensão arterial pulmonar (HAP), os ecocardiogramas anuais que são feitos como parte do tratamento padrão podem ser comparados entre os grupos que determinam a PAP estimada no ecocardiograma (9).

EAs e SAEs:

O Comitê de Ética da University of Western Ontario aprovará o protocolo e quaisquer emendas e será informado sobre quaisquer SAEs de acordo com a conduta de pesquisa usual. Os pacientes são livres para retirar o consentimento ou desistir a qualquer momento, sem nenhum efeito adverso em seus cuidados futuros. Como em qualquer teste, AEs e SAEs serão coletados. SAEs serão relatados de forma acelerada ao Comitê de Ética da UWO e à Novartis.

Gravidez:

Gravidez ou paternidade de uma criança, embora não seja em si um evento adverso grave, também deve ser relatado em um formulário de evento adverso grave ou formulário de gravidez e ser acompanhado para determinar o resultado, incluindo interrupção espontânea ou voluntária, detalhes do nascimento e a presença ou ausência de quaisquer defeitos congênitos ou anormalidades congênitas. Além disso, qualquer gravidez ou paternidade de uma criança dentro de 84 dias (12 semanas ou 3 meses) após a última ingestão de Gleevec deve ser relatada e registrada como um SAE.

Qualquer gravidez que ocorra durante a participação no estudo deve ser relatada usando um Formulário de Gravidez de Estudo Clínico. Para garantir a segurança do paciente, cada gravidez também deve ser relatada à Novartis dentro de 24 horas após o conhecimento de sua ocorrência. A gravidez deve ser acompanhada para determinar o resultado, incluindo interrupção espontânea ou voluntária, detalhes do nascimento e a presença ou ausência de quaisquer defeitos congênitos ou anormalidades congênitas ou complicações maternas e neonatais.

As pacientes serão informadas sobre os riscos envolvidos em engravidar durante o uso de Gleevec na Carta de Informação e as parceiras dos participantes do estudo do sexo masculino deverão ler e assinar um "Formulário de Liberação de Dados da Parceira Grávida", reconhecendo que foram informadas sobre esses riscos também.

Interrupção do Tratamento:

Os pacientes são livres para desistir a qualquer momento. Uma reação alérgica grave exigirá a retirada. Se houver citopenias sustentadas (WBC <2,0, Hbg <8,0 ou Plt <50.000) por 2 infusões seguidas, o paciente será retirado. Se houver WBC < 1,0 ou Hbg < 7,5 ou Plt < 10.000 a qualquer momento, o paciente será retirado. Se houver elevações sustentadas de AST/ALT duas vezes seguidas, de duas vezes o limite superior do normal, o metotrexato será reduzido em 5 mg/semana. Se a elevação persistir por mais 2 exames, o metotrexato será suspenso por duas semanas e as enzimas hepáticas repetidas. Se ainda estiver elevado, o metotrexato será cortado pela metade e, se ainda estiver elevado e nenhum outro medicamento concomitante estiver causando a elevação, o paciente será retirado.

Tamanho da amostra:

Este estudo é um piloto e não se prevê que tenha poder suficiente para ter uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos na pontuação da pele. No entanto, os efeitos sobre a fibrose e outros mediadores em amostras de soro e tecido podem ajudar a determinar se um ensaio maior deve ser aprovado ou não.

Análise:

Esta será uma análise de intenção modificada para tratar, onde qualquer paciente que receber pelo menos uma dose do medicamento do estudo será analisado e, para desistentes, a última observação será realizada (LOCF). A medição do resultado primário será alterações na expressão de citocinas pró-fibróticas em amostras de soro e urina e biópsias de pele. A multiplexação será usada para medir até 30 analitos de interesse em uma amostra de 50ul de qualquer fluido biológico. As estatísticas incluirão a diferença entre os grupos (ativo e placebo) em 24 semanas (6 meses) no MRSS. Haverá uma avaliação entre os grupos de HAQ, ESR e CRP para placebo em comparação com Gleevec. O SF36 e o ​​Health Transition Scores serão comparados por meio de testes pareados. AEs e SAEs serão quantificados e comparados entre placebo e tratamento ativo. Os dados de PK e PD só serão analisados ​​se houver a intenção de continuar o desenvolvimento de medicamentos nessa área. Se os dados parecerem demonstrar algum benefício, será realizada uma ANOVA de medidas repetidas para determinar se há diferenças entre os grupos em vários momentos.

Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados:

Todos os SAEs serão relatados ao Comitê de Ética e à Novartis. Um conselho de segurança independente cego para alocação de tratamento se reunirá em 3 meses para monitorar o progresso do estudo e SAEs. Não haverá análise interina, pois o estudo não tem poder para fazer uma. Os eventos de segurança serão coletados até um mês após a descontinuação do medicamento do estudo em todos os casos, sempre que possível.