格列卫（伊马替尼）在活动性弥漫性硬皮病中的概念试验证明

目的：

硬皮病是一种结缔组织病，其典型表现为纤维化，伴有自身抗体和血管异常，包括一端的血管舒缩不稳定 (Raynaud's) 和另一端的血管闭塞 (1,2)。 硬皮病的发生率 > 2/10,000（成千上万的加拿大人受到影响），并且没有经过证实的疗法可以从整体上改善疾病 (3)。 本研究的目的是研究格列卫用作治疗硬皮病的新型疗法的潜力。

背景：

系统性硬皮病有两种亚型：弥漫性和局限性 (2)。 有限的皮肤受累包括肘部和膝盖远端的皮肤受累，可能包括颈部和面部，但不累及躯干和近端四肢。 弥漫性硬皮病有更广泛的皮肤受累，包括躯干或近端四肢，并且与更多的内脏器官受累和死亡率增加有关 (4)。 例如，严重的间质性肺病、心肌病和硬皮病肾危象在弥漫性硬皮病中比在局限性硬皮病中更常见。 这些区域的器官受累程度可能与皮肤受累程度相关，并且皮肤受累恶化与死亡率增加和整体健康功能恶化相关，如健康评估问卷 (HAQ) 所衡量的 (5)。

制定目标：

在硬皮病中可以治疗性下调的各种信号，如 PDGF、VEGF、内皮素和 TGFβ，都是潜在的治疗靶点。 抑制酪氨酸激酶可以降低细胞生长，并且可能是硬皮病的关键信号调节剂 (6)。 使用选定靶标进行信号转导修饰在治疗某些癌症方面非常成功，例如在慢性粒细胞白血病中使用格列卫 (7)。

Gleevec (imatinib) 是一种口服酪氨酸激酶抑制剂。 它用于治疗 CML 和一些 GI 间质瘤，可降低 CML 的死亡率。 酪氨酸激酶激活 PDGF 和 TGFbeta，它们是硬皮病中的关键信号，因此需要概念验证研究来确定是否存在在硬皮病等纤维化疾病中进行的生物信号。 PDGF 调节通过刺激肌成纤维细胞的复制和迁移而在纤维化疾病中很重要 (8)。

协议：

患有活动性弥漫性硬皮病的受试者将在同意后入组，并将接受格列卫 400mg/od 或安慰剂。 将收集血清和皮肤活组织检查作为生物标志物。 将在基线、第 3 个月和第 6 个月采集血清样本，并通过 ELISA/多重分析分析促纤维化细胞因子（包括 PDGF、VEGF、内皮素和 TGFβ）的变化。 将在首次给药前和 6 个月时进行皮肤活检。 改良 Rodnan 皮肤评分 (MRSS)、健康评估问卷 (HAQ)、MD 和患者整体评估也将在第 0、3 和 6 个月时进行。 SF36 和健康转变评分将在 0 个月和 6 个月时进行。 在试验期间，将每月进行一次用于安全性和炎症的生化检查。

格列卫 400 mg/od 或安慰剂将与食物和一大杯水一起口服，持续 6 个月。 由于这是概念验证和 IIa 期试验，他们将以 4:1 的比例随机分为活性组和安慰剂组，其中 n=20。 因此，16 名患者将接受活性药物治疗，4 名患者将接受安慰剂治疗。

具体目标：

1. 主要结果测量：皮肤活检和促纤维化细胞因子血清样本中细胞因子表达的变化。
2. 使用改良 Rodnan 皮肤评分 (MRSS) 确定 6 个月时格列卫和安慰剂从基线到最终皮肤评分的组间差异。
3. 比较各组之间的 AE（不良事件）和 SAE（严重不良事件）。
4. 次要目标是：

比较次要结果测量值，例如：MD global、patient global、HAQ、SF36、Health Transition、ESR、CRP。

随机化和盲法：

随机化将根据目前使用的甲氨蝶呤进行分层。 预计该试验中的大多数患者在随机化时不会服用甲氨蝶呤，但如果存在异质反应，分层应平衡各组。 在使用甲氨蝶呤进行分层后，将以 5 个为一组的平衡块进行随机化。 药房将被调用并提供药物，并将获得随机代码。 试验是盲法的，患者、执行研究程序（包括分配研究药物）的研究护士和进行结果评估的医生都不知道治疗分配。

合并用药：

如果耐受（po 或 sc），可以在整个研究过程中继续稳定剂量伴随甲氨蝶呤高达 25 mg/周。 此外，如有必要，可以添加或增加叶酸以减少副作用。

除了上面列出的药物外，所有标准的护理都是允许的。 因此，允许治疗 GERD、雷诺氏症、手指溃疡、高血压、胃肠道排空延迟、小肠过度生长、干燥症状、关节炎（使用非甾体抗炎药或低剂量泼尼松）。 严重 PAH 和严重 ILD 被排除在外，因为预计这种合并症可能会干扰当前的 24 周治疗方案。 在极少数情况下，患者会出现并发症或合并症，需要更高剂量的类固醇作为标准治疗的一部分，因此可以增加类固醇。 允许定期需要抗生素治疗小肠过度生长。

将遵循良好的临床实践，并且不会拒绝其他适当的治疗。 这是标准护理的“附加”治疗。 假定伴随药物在整个研究过程中保持稳定。 服用任何可能与格列卫相互作用的药物的患者（例如 SSRIs、TCA、trazadone、苯二氮卓类、β受体阻滞剂等）将受到谨慎监测。

由于格列卫已被假定（通过病例报告）改善肺动脉高压 (PAH)，作为标准治疗的一部分进行的年度超声心动图可以在确定超声心动图上估计的 PAP 的组之间进行比较 (9)。

AE 和 SAE：

西安大略大学伦理委员会将批准协议和任何修正案，并将按照通常的研究行为通知任何 SAE。 患者可以随时自由撤回同意或退出，不会对他们未来的护理产生不利影响。 根据任何试验，将收集 AE 和 SAE。 SAE 将以快速方式报告给 UWO 道德委员会和诺华公司。

怀孕：

怀孕或生育孩子，虽然本身不​​是严重不良事件，但也应在严重不良事件表或怀孕表中报告，并进行随访以确定结果，包括自发或自愿终止、出生细节以及是否存在或没有任何出生缺陷或先天性异常。 除了在最后一次格列卫摄入后 84 天（12 周或 3 个月）内怀孕或生育孩子外，还必须报告并记录为 SAE。

参与研究期间发生的任何妊娠都应使用临床试验妊娠表进行报告。 为确保患者安全，每次怀孕也必须在得知怀孕发生后 24 小时内报告给诺华。 应对妊娠进行随访以确定结果，包括自发或自愿终止、出生细节以及是否存在任何出生缺陷或先天性异常或母婴并发症。

患者将被告知在信息信中服用格列卫时怀孕的风险，男性研究参与者的女性伴侣将被要求阅读并签署“怀孕伴侣数据发布表”，承认他们已被告知这些风险以及。

停止治疗：

患者可以随时自由退出。 严重的过敏反应需要停药。 如果连续 2 次输注出现持续血细胞减少（WBC <2.0，Hbg < 8.0 或 Plt < 50,000），则患者将退出。 如果任何时候出现 WBC < 1.0 或 Hbg < 7.5 或 Plt < 10,000，则患者将退出。 如果 AST/ALT 连续两次持续升高，达到正常上限的两倍，则甲氨蝶呤将减少 5 毫克/周。 如果升高持续 2 次以上的测试，甲氨蝶呤将保留两周，并重复肝酶。 如果仍然升高，甲氨蝶呤将减半，如果仍然升高并且没有其他伴随药物被认为导致升高，那么患者将被撤回。

样本量：

这项研究是一项试点研究，预计不会有足够的功效在皮肤评分的组间差异上产生统计学上的显着差异。 然而，对血清和组织标本中纤维化和其他介质的影响可能有助于确定更大规模的试验是否应该“进行”或“不进行”。

分析：

这将是一种修改后的治疗意向分析，其中任何接受至少一剂研究药物的患者都将被分析，对于退出的患者，最后一次观察将被结转 (LOCF)。 主要结果测量将是血清和尿液样本以及皮肤活检中促纤维化细胞因子表达的变化。 多路复用技术将用于测量一份 50ul 的任何生物液体样品中多达 30 种感兴趣的分析物。 统计数据将包括 MRSS 中 24 周（6 个月）时的组间（活性组和安慰剂组）差异。 与格列卫相比，将对安慰剂的 HAQ、ESR 和 CRP 进行组间评估。 SF36 和健康转变分数将使用配对测试进行比较。 将量化 AE 和 SAE，并在安慰剂和积极治疗之间进行比较。 PK 和 PD 数据只有在考虑继续该领域的药物开发时才会进行分析。 如果数据似乎证明了一些益处，则将进行重复测量方差分析以确定在不同时间点是否存在组间差异。

数据安全监督委员会：

所有 SAE 都将报告给伦理委员会和诺华。 一个对治疗分配不知情的独立安全委员会将在 3 个月时开会，以监测研究进展和 SAE。 将不会进行中期分析，因为该研究无力进行分析。 在所有可能的情况下，将收集直到停用研究药物后一个月的安全事件。