Proof of Concept Trial Gleevec (Imatinib) u aktivní difuzní sklerodermie

Účel:

Sklerodermie je onemocnění pojivové tkáně, které je typické pro fibrózu s autoprotilátkami a vaskulárními abnormalitami včetně vazomotorické nestability (Raynaudova) na jednom konci a obliterace krevních cév na druhém (1,2). Sklerodermie se vyskytuje u > 2/10 000 (s postižením tisíců Kanaďanů) a nemá prokázanou terapii, která by onemocnění celkově modifikovala (3). Účelem této studie je prozkoumat potenciál použití Gleevecu jako nové terapie při léčbě sklerodermie.

Pozadí:

Existují dva podtypy systémové sklerodermie: difuzní a omezená (2). Omezené postižení kůže zahrnuje postižení kůže distálně od loktů a kolen a může zahrnovat krk a obličej, ale šetří trup a proximální končetiny. Difuzní sklerodermie má rozsáhlejší postižení kůže včetně trupu nebo proximálních končetin a je spojena s větším postižením vnitřních orgánů a zvýšenou mortalitou (4). Například významné intersticiální plicní onemocnění, kardiomyopatie a sklerodermická renální krize jsou u difuzní sklerodermie častější než omezené. Rozsah postižení orgánů v těchto oblastech může korelovat s rozsahem postižení kůže a zhoršující se postižení kůže je spojeno se zvýšenou mortalitou a horšími celkovými zdravotními funkcemi, jak bylo měřeno dotazníkem pro hodnocení zdraví (HAQ) (5).

Formulace cíle:

Potenciálními terapeutickými cíli jsou různé signály, které by mohly být terapeuticky downregulovány u sklerodermie, jako je PDGF, VEGF, endotelin a TGFp. Inhibice tyrosinkinázy může snížit buněčný růst a mohla by být klíčovým modifikátorem signálu u sklerodermie (6). Modifikace transdukce signálu s vybranými cíli byla velmi úspěšná v léčbě některých nádorových onemocnění, např. použití Gleevecu u chronické myelocytární leukémie (7).

Gleevec (imatinib) je perorální inhibitor tyrosinkinázy. Používá se při léčbě CML a některých GI stromálních tumorů se snížením mortality u CML. Tyrosinkináza aktivuje PDGF a TGFbeta, které jsou klíčovými signály u sklerodermie, takže je zapotřebí důkaz o koncepční studii, aby se zjistilo, zda existuje biologický signál pro pokračování onemocnění fibrózy, jako je sklerodermie. Regulace PDGF je důležitá u fibrotických onemocnění stimulací replikace a migrace myofibroblastů (8).

Protokol:

Subjekty s aktivní difuzní sklerodermií budou zapsány po souhlasu a budou dostávat Gleevec 400 mg/den nebo placebo. Pro biomarkery budou odebírány biopsie séra a kůže. Vzorky séra budou odebrány na začátku, po 3 a 6 měsících a analyzovány pomocí ELISA/multiplexování na změny v profibrotických cytokinech včetně PDGF, VEGF, endotelinu a TGFβ. Před první dávkou a po 6 měsících budou odebrány kožní biopsie. Modifikované Rodnan Skin Score (MRSS), Health Assessment Questionnaire (HAQ), MD a globální hodnocení pacienta budou také prováděny v časech 0, 3 a 6 měsíců. SF36 a Health Transition Score budou provedeny v 0 a 6 měsících. Biochemie pro bezpečnost a zánět bude prováděna jednou měsíčně po dobu trvání studie.

Gleevec v dávce 400 mg/den nebo placebo se bude podávat perorálně s jídlem a velkou sklenicí vody po dobu 6 měsíců. Protože se jedná o důkaz konceptu a studie fáze IIa, budou randomizovány do skupin aktivních vs. placebo v poměru 4:1, kde n=20. Proto 16 pacientů dostane aktivní lék a 4 dostanou placebo.

Konkrétní cíle:

1. Primární měření výsledku: změny v expresi cytokinů v kožních biopsiích a vzorcích séra pro profibrotické cytokiny.
2. Stanovit rozdíly mezi skupinami od výchozího po konečné skóre kůže na Gleevecu a placebu po 6 měsících pomocí Modified Rodnan Skin Score (MRSS).
3. Porovnat AE (nežádoucí účinky) a SAE (závažné nežádoucí účinky) mezi skupinami.
4. Sekundární cíle budou:

Porovnání sekundárních měření výsledků, jako jsou: MD global, pacient global, HAQ, SF36, Health Transition, ESR, CRP.

Randomizace a zaslepení:

Randomizace bude stratifikována podle současného užívání methotrexátu. Předpokládá se, že většina pacientů v této studii nebude užívat methotrexát v době randomizace, ale stratifikace by měla vyvážit skupiny, pokud existuje heterogenní odpověď. Randomizace bude provedena ve vyvážených blocích po 5, po stratifikaci použitím methotrexátu. Bude zavolána lékárna, která poskytne léky a bude mít randomizační kód. Zkouška je zaslepená, kde pacient, výzkumná sestra provádějící studijní postupy včetně vydávání studovaného léku a lékař provádějící hodnocení výsledků nebudou vědět o přidělení léčby.

Doprovodné léky:

Konkomitantní metotrexát ve stabilní dávce až 25 mg/týden, pokud je tolerován (po nebo sc), může pokračovat po celou dobu studie. Kromě toho lze v případě potřeby přidat nebo zvýšit folát, aby se snížily vedlejší účinky.

Je povolena veškerá standardní péče kromě výše uvedených léků. Je tedy povolena léčba GERD, Raynaudových vředů, vředů na prstech, HTN, opožděného vyprazdňování GI, přerůstání tenkého střeva, Sjogrenových příznaků, artritidy (pomocí NSAID nebo nízké dávky prednisonu). Závažná PAH a závažná intersticiální plicní onemocnění jsou vyloučeny, protože lze očekávat, že tato komorbidita může interferovat se současným 24týdenním léčebným protokolem. Steroidy lze zvýšit ve vzácné možnosti, že se u pacienta rozvine komplikace nebo komorbidita, která vyžaduje vyšší dávky steroidů jako součást standardní péče. Je povolena pravidelná potřeba antibiotik na přerůstání tenkého střeva.

Bude dodržována správná klinická praxe a jiná vhodná léčba nebude odepřena. Jedná se o „doplňkovou“ léčbu ke standardní péči. Předpokládá se, že doprovodná medikace bude během studie stabilní. Pacienti užívající jakékoli léky, které mohou interagovat s Gleevecem (např. SSRI, TCA, trazadon, benzodiazepiny, betablokátory atd.) budou pečlivě sledovány.

Vzhledem k tomu, že Gleevec byl postulován (na základě kazuistiky) ke zlepšení plicní arteriální hypertenze (PAH), roční echokardiogramy, které jsou prováděny jako součást standardní péče, mohou být porovnány mezi skupinami stanovujícími odhadovaný PAP na echokardiogramu (9).

AE a SAE:

Etická komise University of Western Ontario schválí protokol a jakékoli změny a bude informována o všech SAE podle obvyklého výzkumu. Pacienti mohou svůj souhlas kdykoli odvolat nebo odstoupit, aniž by to mělo nepříznivý dopad na jejich budoucí péči. Jako u každého pokusu budou shromažďovány AE a SAE. SAE budou urychleně hlášeny Etické komisi UWO a společnosti Novartis.

Těhotenství:

Těhotenství nebo zplození dítěte, i když samo o sobě není závažnou nežádoucí příhodou, by mělo být rovněž hlášeno ve formuláři o závažné nežádoucí příhodě nebo ve formuláři o těhotenství a mělo by být sledováno za účelem určení výsledku, včetně spontánního nebo dobrovolného ukončení, podrobností o porodu a přítomnosti nebo nepřítomnost jakýchkoli vrozených vad nebo vrozených abnormalit. Kromě toho je třeba hlásit a zaznamenat jako SAE jakékoli těhotenství nebo zplození dítěte do 84 dnů (12 týdnů nebo 3 měsíců) po posledním užití Gleevecu.

Jakékoli těhotenství, ke kterému dojde během účasti ve studii, by mělo být hlášeno pomocí formuláře klinického hodnocení těhotenství. Aby byla zajištěna bezpečnost pacientky, každé těhotenství musí být také oznámeno společnosti Novartis do 24 hodin od okamžiku, kdy se o jeho výskytu dozvěděl. Těhotenství by mělo být sledováno za účelem stanovení výsledku, včetně spontánního nebo dobrovolného ukončení, podrobností o porodu a přítomnosti nebo nepřítomnosti jakýchkoli vrozených vad nebo vrozených abnormalit nebo mateřských a novorozeneckých komplikací.

Pacientky budou informovány o rizicích spojených s otěhotněním při užívání přípravku Gleevec v informačním dopise a partnerky mužských účastníků studie budou muset přečíst a podepsat „Formulář pro uvolnění údajů o těhotných partnerkách“, který potvrdí, že byly o těchto rizicích informovány. také.

Přerušení léčby:

Pacienti mohou kdykoli odejít. Závažná alergická reakce si vyžádá vysazení. Pokud se vyskytnou trvalé cytopenie (WBC < 2,0, Hbg < 8,0 nebo Plt < 50 000) pro 2 infuze za sebou, bude pacient vysazen. Pokud je kdykoli WBC < 1,0 nebo Hbg < 7,5 nebo Plt < 10 000, pacient bude vyřazen. Pokud dojde k trvalému zvýšení AST/ALT dvakrát za sebou, na dvojnásobek horní hranice normálu, pak se metotrexát sníží o 5 mg/týden. Pokud elevace přetrvává ještě 2 další testy, metotrexát se zastaví po dobu dvou týdnů a jaterní enzymy se zopakují. Pokud je stále zvýšený, metotrexát se sníží na polovinu, a pokud je stále zvýšený a nepředpokládá se, že by zvýšení způsobovaly žádné jiné souběžně podávané léky, pak bude pacient vysazen.

Velikost vzorku:

Tato studie je pilotní a neočekává se, že bude mít dostatek síly na to, aby byl mezi skupinami statisticky významný rozdíl ve skóre pleti. Účinky na fibrózu a další mediátory ve vzorcích séra a tkáně však mohou pomoci určit, zda by větší studie měla být „jít“ nebo „nejít“.

Analýza:

Půjde o modifikovanou analýzu záměru léčby, kde bude analyzován každý pacient, který obdrží alespoň jednu dávku studovaného léku, a u předčasných odchodů bude převedeno poslední pozorování (LOCF). Primárním výsledným měřením budou změny v expresi profibrotických cytokinů ve vzorcích séra a moči a kožních biopsiích. Multiplexování bude použito k měření až 30 sledovaných analytů v jednom 50ul vzorku libovolné biologické tekutiny. Statistika bude zahrnovat rozdíl mezi skupinami (aktivní a placebo) po 24 týdnech (6 měsících) v MRSS. Mezi skupinami bude provedeno hodnocení HAQ, ESR a CRP pro placebo ve srovnání s Gleevec. Skóre SF36 a Health Transition Score budou porovnány pomocí párových testů. AE a SAE budou kvantifikovány a porovnány mezi placebem a aktivní léčbou. Údaje o PK a PD budou analyzovány pouze tehdy, bude-li se uvažovat o pokračování vývoje léčiv v této oblasti. Pokud se zdá, že data prokazují nějaký přínos, pak se provede opakovaná měření ANOVA, aby se určilo, zda existují rozdíly mezi skupinami v různých časových bodech.

Rada pro monitorování bezpečnosti dat:

Všechny SAE budou hlášeny Etické komisi a společnosti Novartis. Po 3 měsících se sejde nezávislá bezpečnostní komise zaslepená do přidělování léčby, aby sledovala průběh studie a SAE. Neproběhne žádná prozatímní analýza, protože studie není schopna ji provést. Bezpečnostní události budou shromažďovány až do jednoho měsíce po vysazení studovaného léku ve všech případech, kdykoli je to možné.