Ensayo de prueba de concepto de Gleevec (imatinib) en esclerodermia difusa activa

Objetivo:

La esclerodermia es una enfermedad del tejido conectivo que es prototípica de fibrosis con autoanticuerpos y anomalías vasculares que incluyen inestabilidad vasomotora (Raynaud) en un extremo y obliteración de vasos sanguíneos en el otro (1,2). La esclerodermia ocurre en > 2/10 000 (con miles de canadienses afectados) y no existe una terapia comprobada para modificar la enfermedad en general (3). El propósito de este estudio es investigar el potencial de Glivec para ser utilizado como una nueva terapia en el tratamiento de la esclerodermia.

Fondo:

Hay dos subtipos de esclerodermia sistémica: difusa y limitada (2). La afectación limitada de la piel incluye afectación de la piel distal a los codos y las rodillas y puede incluir el cuello y la cara, pero respeta el tronco y las extremidades proximales. La esclerodermia difusa tiene una afectación más extensa de la piel, incluido el tronco o las extremidades proximales, y se asocia con una mayor afectación de los órganos internos y una mayor mortalidad (4). Por ejemplo, la enfermedad pulmonar intersticial significativa, la miocardiopatía y la crisis renal de esclerodermia son más comunes en la esclerodermia difusa que en la limitada. La extensión de la afectación de órganos en estas áreas puede correlacionarse con la extensión de la afectación de la piel y el empeoramiento de la afectación de la piel se asocia con una mayor mortalidad y una peor función general de la salud según lo medido por el Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ) (5).

Formulación de Objetivo:

Varias señales que podrían regularse a la baja desde el punto de vista terapéutico en la esclerodermia, como PDGF, VEGF, endotelina y TGFβ, son objetivos terapéuticos potenciales. La inhibición de la tirosina quinasa puede disminuir el crecimiento celular y podría ser un modificador de señal clave en la esclerodermia (6). La modificación de la transducción de señales con dianas seleccionadas ha tenido mucho éxito en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, como el uso de Gleevec en la leucemia mielocítica crónica (7).

Gleevec (imatinib) es un inhibidor oral de la tirosina cinasa. Se utiliza en el tratamiento de CML y algunos tumores del estroma GI, con una reducción de la mortalidad en CML. La tirosina quinasa activa PDGF y TGFbeta, que son señales clave en la esclerodermia, por lo que se necesita un estudio de prueba de concepto para determinar si existe una señal biológica para proceder en una enfermedad de fibrosis como la esclerodermia. La regulación de PDGF es importante en enfermedades fibróticas al estimular la replicación y migración de miofibroblastos (8).

Protocolo:

Los sujetos con esclerodermia difusa activa se inscribirán después de dar su consentimiento y recibirán Gleevec 400 mg/od o placebo. Se recolectarán biopsias de suero y piel para biomarcadores. Se tomarán muestras de suero al inicio del estudio, a los 3 y 6 meses y se analizarán mediante ELISA/multiplexación en busca de cambios en las citocinas profibróticas, incluidas PDGF, VEGF, endotelina y TGFβ. Se tomarán biopsias de piel antes de la primera dosis ya los 6 meses. La puntuación de la piel de Rodnan modificada (MRSS), el cuestionario de evaluación de la salud (HAQ), el médico y las evaluaciones globales del paciente también se realizarán a los 0, 3 y 6 meses. SF36 y Health Transition Score se realizarán a los 0 y 6 meses. La bioquímica para la seguridad y la inflamación se realizará una vez al mes durante la duración del ensayo.

Gleevec a 400 mg/od o placebo se administrará por vía oral con alimentos y un vaso grande de agua durante 6 meses. Como se trata de una prueba de concepto y de un ensayo de fase IIa, se distribuirán aleatoriamente en grupos activos frente a placebo en una proporción de 4:1, donde n=20. Por lo tanto, 16 pacientes recibirán fármaco activo y 4 recibirán placebo.

Objetivos específicos:

1. Medición de resultados primarios: cambios en la expresión de citoquinas en biopsias de piel y muestras de suero para citoquinas profibróticas.
2. Determinar las diferencias entre los grupos desde el inicio hasta la puntuación cutánea final con Gleevec y placebo a los 6 meses mediante la puntuación cutánea de Rodnan modificada (MRSS).
3. Comparar los EA (eventos adversos) y SAE (eventos adversos graves) entre los grupos.
4. Los objetivos secundarios serán:

Comparación de medidas de resultados secundarios como: MD global, paciente global, HAQ, SF36, transición de salud, ESR, CRP.

Aleatorización y cegamiento:

La aleatorización se estratificará según el uso actual de metotrexato. Se anticipa que la mayoría de los pacientes en este ensayo no estarán tomando metotrexato en el momento de la aleatorización, pero la estratificación debe equilibrar los grupos si hay una respuesta heterogénea. La aleatorización se realizará en bloques equilibrados de 5, previa estratificación por uso de metotrexato. Se llamará a la farmacia y se le proporcionará el medicamento y tendrá el código de aleatorización. El ensayo es ciego cuando el paciente, la enfermera de investigación que realiza los procedimientos del estudio, incluida la dispensación del fármaco del estudio, y el médico que realiza las evaluaciones de los resultados desconocen la asignación del tratamiento.

Medicaciones concomitantes:

La dosis estable de metotrexato concomitante de hasta 25 mg/semana si se tolera (po o sc) se puede continuar durante todo el estudio. Además, si es necesario, se puede agregar o aumentar el folato para disminuir los efectos secundarios.

Se permiten todos los estándares de atención, excepto los medicamentos mencionados anteriormente. Por lo tanto, se permite el tratamiento de GERD, Raynaud, úlceras digitales, HTN, retraso en el vaciamiento gastrointestinal, sobrecrecimiento del intestino delgado, síntomas de Sjogren, artritis (usando AINE o dosis bajas de prednisona). Se excluyen la HAP grave y la EPI grave, ya que podría haber expectativas de que esta comorbilidad pueda interferir con el protocolo de tratamiento actual de 24 semanas. Los esteroides se pueden aumentar en la rara posibilidad de que un paciente desarrolle una complicación o comorbilidad que requiera dosis más altas de esteroides como parte de la atención estándar. Se permite la necesidad regular de antibióticos para el crecimiento excesivo del intestino delgado.

Se seguirán las buenas prácticas clínicas y no se negarán otros tratamientos adecuados. Este es un tratamiento 'complementario' a la atención estándar. Se supondrá que los medicamentos concomitantes se mantendrán estables durante todo el estudio. Los pacientes que toman cualquier medicamento que pueda interactuar con Gleevec (p. Los ISRS, TCA, trazadona, benzodiazepinas, betabloqueantes, etc.) se controlarán con cautela.

Dado que Gleevec ha sido postulado (mediante un informe de caso) para mejorar la hipertensión arterial pulmonar (PAH), los ecocardiogramas anuales que se realizan como parte de la atención estándar pueden compararse entre los grupos para determinar la PAP estimada en el ecocardiograma (9).

EA y SAE:

El Comité de Ética de la Universidad de Western Ontario aprobará el protocolo y cualquier enmienda y será informado de cualquier AAG según la conducta de investigación habitual. Los pacientes son libres de retirar su consentimiento o abandonarlo en cualquier momento sin efectos adversos en su atención futura. Según cualquier ensayo, se recopilarán AE y SAE. Los SAE se informarán de manera expedita al Comité de Ética de la UWO y Novartis.

Embarazos:

El embarazo o la paternidad de un niño, aunque en sí mismo no es un evento adverso grave, también debe informarse en un formulario de eventos adversos graves o un formulario de embarazo y se debe realizar un seguimiento para determinar el resultado, incluida la terminación espontánea o voluntaria, los detalles del nacimiento y la presencia o ausencia de defectos de nacimiento o anomalías congénitas. Además, cualquier embarazo o engendramiento de un niño dentro de los 84 días (12 semanas o 3 meses) después de la última toma de Gleevec debe informarse y registrarse como SAE.

Cualquier embarazo que ocurra durante la participación en el estudio debe informarse mediante un Formulario de Embarazo de Ensayo Clínico. Para garantizar la seguridad de la paciente, cada embarazo también debe informarse a Novartis dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento de su ocurrencia. Se debe hacer un seguimiento del embarazo para determinar el resultado, incluida la terminación espontánea o voluntaria, los detalles del nacimiento y la presencia o ausencia de defectos congénitos o anomalías congénitas o complicaciones maternas y neonatales.

Se informará a los pacientes sobre los riesgos que implica quedar embarazada mientras toman Gleevec en la carta de información y se requerirá que las parejas femeninas de los participantes masculinos del estudio lean y firmen un "Formulario de divulgación de datos de la pareja embarazada" reconociendo que han sido informados de estos riesgos. también.

Interrupción del tratamiento:

Los pacientes son libres de abandonar en cualquier momento. Una reacción alérgica grave requerirá la retirada. Si hay citopenias sostenidas (WBC <2,0, Hbg <8,0 o Plt <50 000) durante 2 infusiones seguidas, se retirará al paciente. Si hay un WBC < 1,0 o Hbg < 7,5 o Plt < 10.000 en cualquier momento, se retirará al paciente. Si hay elevaciones sostenidas de AST/ALT dos veces seguidas, del doble del límite superior normal, entonces el metotrexato se reducirá en 5 mg/semana. Si la elevación persiste durante 2 pruebas más, se suspenderá el metotrexato durante dos semanas y se repetirán las enzimas hepáticas. Si aún está elevado, el metotrexato se reducirá a la mitad y si aún está elevado y no se cree que otros medicamentos concomitantes estén causando el aumento, se retirará al paciente.

Tamaño de la muestra:

Este estudio es piloto y no se prevé que tenga el poder suficiente para tener una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en la puntuación de la piel. Sin embargo, los efectos sobre la fibrosis y otros mediadores en especímenes de suero y tejido pueden ayudar a determinar si un ensayo más grande debe ser "aceptable" o "no apto".

Análisis:

Este será un análisis por intención de tratar modificado, en el que se analizará a cualquier paciente que reciba al menos una dosis del fármaco del estudio y, para los abandonos, se llevará adelante la última observación (LOCF). La medida de resultado principal serán los cambios en la expresión de citoquinas profibróticas en muestras de suero y orina y biopsias de piel. La multiplexación se utilizará para medir hasta 30 analitos de interés en una muestra de 50 ul de cualquier fluido biológico. Las estadísticas incluirán la diferencia entre grupos (activo y placebo) a las 24 semanas (6 meses) en el MRSS. Habrá una evaluación entre grupos de HAQ, ESR y CRP para el placebo en comparación con Gleevec. El SF36 y los puntajes de transición de salud se compararán mediante pruebas pareadas. Los AE y SAE se cuantificarán y compararán entre el placebo y el tratamiento activo. Los datos de PK y PD solo se analizarán si se piensa en continuar el desarrollo de fármacos en esta área. Si los datos parecen demostrar algún beneficio, se realizará un ANOVA de medidas repetidas para determinar si existen diferencias entre los grupos en varios puntos de tiempo.

Tablero de monitoreo de seguridad de datos:

Todos los SAE se informarán al Comité de Ética ya Novartis. Una junta de seguridad independiente ciega a la asignación del tratamiento se reunirá a los 3 meses para monitorear el progreso del estudio y los SAE. No habrá un análisis intermedio, ya que el estudio no está autorizado para hacerlo. Los eventos de seguridad se recopilarán hasta un mes después de suspender el fármaco del estudio en todos los casos siempre que sea posible.