Проверка концепции гливека (иматиниба) при активной диффузной склеродермии

Цель:

Склеродермия является заболеванием соединительной ткани, прототипом которого является фиброз с аутоантителами и сосудистыми аномалиями, включая вазомоторную нестабильность (синдром Рейно) на одном конце и облитерацию кровеносных сосудов на другом (1,2). Склеродермия встречается у> 2/10 000 (с тысячами пострадавших канадцев) и не имеет доказанной терапии для изменения заболевания в целом (3). Целью данного исследования является изучение потенциала использования гливека в качестве новой терапии при лечении склеродермии.

Фон:

Различают два подтипа системной склеродермии: диффузную и ограниченную (2). Ограниченное поражение кожи включает поражение кожи дистальнее локтей и коленей и может охватывать шею и лицо, но не затрагивает туловище и проксимальные отделы конечностей. Диффузная склеродермия характеризуется более обширным поражением кожи, включая туловище или проксимальные отделы конечностей, и связана с более выраженным поражением внутренних органов и повышенной смертностью (4). Например, значительное интерстициальное заболевание легких, кардиомиопатия и склеродермический почечный криз чаще встречаются при диффузной склеродермии, чем при ограниченной. Степень поражения органов в этих областях может коррелировать со степенью поражения кожи, а ухудшение поражения кожи связано с повышенной смертностью и ухудшением общего состояния здоровья, что измеряется с помощью опросника оценки состояния здоровья (HAQ) (5).

Формулировка цели:

Различные сигналы, которые могут быть терапевтически подавлены при склеродермии, такие как PDGF, VEGF, эндотелин и TGFβ, являются потенциальными терапевтическими мишенями. Ингибирование тирозинкиназы может снизить рост клеток и может быть ключевым модификатором сигнала при склеродермии (6). Модификация передачи сигнала с помощью выбранных мишеней оказалась очень успешной при лечении некоторых видов рака, например, при использовании гливека при хроническом миелоцитарном лейкозе (7).

Гливек (иматиниб) представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназы. Он используется при лечении ХМЛ и некоторых стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта с уменьшением смертности при ХМЛ. Тирозинкиназа активирует PDGF и TGFбета, которые являются ключевыми сигналами при склеродермии, поэтому необходимо исследование для проверки концепции, чтобы определить, существует ли биологический сигнал для развития фиброзного заболевания, такого как склеродермия. Регуляция PDGF важна при фиброзных заболеваниях, стимулируя репликацию и миграцию миофибробластов (8).

Протокол:

Субъекты с активной диффузной склеродермией будут включены в исследование после согласия и будут получать Гливек 400 мг/сут или плацебо. Биопсия сыворотки и кожи будет собрана для биомаркеров. Образцы сыворотки будут взяты на исходном уровне, через 3 и 6 месяцев и проанализированы с помощью ELISA/мультиплексирования на предмет изменений профибротических цитокинов, включая PDGF, VEGF, эндотелин и TGFβ. Биопсии кожи будут взяты до первой дозы и через 6 месяцев. Модифицированная шкала кожи Роднана (MRSS), анкета оценки состояния здоровья (HAQ), MD и общие оценки пациентов также будут проводиться через 0, 3 и 6 месяцев. SF36 и оценка перехода к состоянию здоровья будут проводиться в возрасте 0 и 6 месяцев. Биохимия для безопасности и воспаления будет проводиться один раз в месяц на протяжении всего испытания.

Гливек в дозе 400 мг/сут или плацебо следует принимать перорально с пищей и большим стаканом воды в течение 6 месяцев. Поскольку это проверка концепции и исследование фазы IIa, они будут рандомизированы в группы активного и плацебо в соотношении 4:1, где n=20. Таким образом, 16 пациентов получат активное лекарство, а 4 — плацебо.

Конкретные цели:

1. Измерение первичного исхода: изменения экспрессии цитокинов в биоптатах кожи и образцах сыворотки на профибротические цитокины.
2. Определить различия между группами между исходными и окончательными показателями кожи, получавшими Гливек и плацебо, через 6 месяцев с использованием модифицированной шкалы Роднана для кожи (MRSS).
3. Сравнить НЯ (нежелательные явления) и СНЯ (серьезные нежелательные явления) между группами.
4. Второстепенными целями будут:

Сравнение вторичных измерений исходов, таких как: глобальная MD, глобальная оценка пациента, HAQ, SF36, изменение состояния здоровья, СОЭ, СРБ.

Рандомизация и ослепление:

Рандомизация будет стратифицирована по текущему использованию метотрексата. Ожидается, что большинство пациентов в этом испытании не будут принимать метотрексат на момент рандомизации, но стратификация должна сбалансировать группы в случае гетерогенного ответа. Рандомизация будет проводиться в сбалансированных блоках по 5 человек после стратификации с использованием метотрексата. Позвонят в аптеку и предоставят лекарство, и у него будет код рандомизации. Исследование проводится вслепую, когда пациент, медсестра-исследователь, выполняющая исследовательские процедуры, включая выдачу исследуемого препарата, и врач, проводящий оценку результатов, не будут знать о распределении лечения.

Сопутствующие лекарства:

Стабильная доза сопутствующего метотрексата до 25 мг/неделю при переносимости (перорально или подкожно) может быть продолжена на протяжении всего исследования. Кроме того, при необходимости можно добавить или увеличить количество фолиевой кислоты для уменьшения побочных эффектов.

Разрешены все стандартные методы лечения, за исключением лекарственных препаратов, перечисленных выше. Таким образом, разрешено лечение ГЭРБ, синдрома Рейно, дигитальных язв, гипертензии, замедленного опорожнения желудочно-кишечного тракта, чрезмерного роста тонкой кишки, симптомов Шегрена, артрита (с использованием НПВП или низких доз преднизолона). Тяжелая ЛАГ и тяжелая ИЗЛ исключены, поскольку можно ожидать, что это сопутствующее заболевание может помешать текущему 24-недельному протоколу лечения. Стероиды могут быть увеличены в редких случаях, когда у пациента разовьется осложнение или сопутствующее заболевание, требующее более высоких доз стероидов в рамках стандартного лечения. Допускается регулярная потребность в антибиотиках при гипертрофии тонкой кишки.

Будет соблюдаться надлежащая клиническая практика, и не будет отказано в другом подходящем лечении. Это «дополнение» к стандартной терапии. Предполагается, что сопутствующие лекарства остаются стабильными на протяжении всего исследования. Пациенты, принимающие какие-либо лекарства, которые могут взаимодействовать с Гливеком (например, СИОЗС, ТЦА, тразадон, бензодиазепины, бета-блокаторы и т. д.) будут тщательно контролироваться.

Поскольку было постулировано, что Гливек (в отчете о клиническом случае) улучшает легочную артериальную гипертензию (ЛАГ), ежегодные эхокардиограммы, которые выполняются как часть стандартного лечения, можно сравнить между группами, определяющими предполагаемое ЛАД на эхокардиограмме (9).

НЯ и СНЯ:

Комитет по этике Университета Западного Онтарио одобрит протокол и любые поправки и будет проинформирован о любых СНЯ в соответствии с обычными правилами проведения исследований. Пациенты могут отозвать согласие или отказаться от участия в любое время без каких-либо неблагоприятных последствий для их дальнейшего лечения. В соответствии с любым испытанием будут собираться НЯ и СНЯ. Сообщения о SAE будут в ускоренном порядке доведены до сведения Комитета по этике UWO и компании Novartis.

Беременности:

Беременность или отцовство ребенка, хотя сами по себе и не являются серьезным неблагоприятным явлением, также должны быть зарегистрированы в форме серьезного нежелательного явления или формы беременности и сопровождаться наблюдением для определения исхода, включая самопроизвольное или добровольное прерывание беременности, подробности родов и наличие или отсутствие каких-либо врожденных дефектов или врожденных аномалий. В дополнение к любой беременности или рождению ребенка в течение 84 дней (12 недель или 3 месяцев) после последнего приема препарата Гливек необходимо сообщать и регистрировать как СНЯ.

Любая беременность, наступившая во время участия в исследовании, должна быть зарегистрирована с использованием формы клинического исследования беременности. Для обеспечения безопасности пациента о каждой беременности необходимо сообщать в Novartis в течение 24 часов после того, как стало известно о ее наступлении. Беременность следует наблюдать для определения исхода, включая самопроизвольное или добровольное прерывание, подробности родов, наличие или отсутствие каких-либо врожденных дефектов или врожденных аномалий или осложнений у матери и новорожденного.

Пациенты будут проинформированы о рисках, связанных с беременностью, при приеме гливека в информационном письме, а партнерши мужчин-участников исследования должны будут прочитать и подписать «Форму раскрытия данных о беременных партнерах», подтверждающую, что они были проинформированы об этих рисках. также.

Прекращение лечения:

Пациенты имеют право отказаться от лечения в любое время. Тяжелая аллергическая реакция потребует отмены. При наличии устойчивой цитопении (WBC <2,0, Hbg <8,0 или Plt <50 000) в течение 2 инфузий подряд пациент будет исключен из исследования. Если лейкоциты < 1,0, Hbg < 7,5 или Plt < 10 000 в любое время, пациент будет исключен из исследования. Если наблюдается устойчивое повышение АСТ/АЛТ два раза подряд, в два раза превышающее верхнюю границу нормы, то дозу метотрексата следует снизить на 5 мг/неделю. Если повышение сохраняется еще в течение 2 тестов, прием метотрексата будет приостановлен на две недели, а ферменты печени будут повторены. Если уровень метотрексата по-прежнему повышен, дозу метотрексата уменьшат вдвое, а если уровень метотрексата по-прежнему повышен, и предполагается, что повышение не вызывает другие сопутствующие препараты, пациент будет исключен.

Размер образца:

Это исследование является пилотным, и не ожидается, что оно будет иметь достаточную мощность, чтобы иметь статистически значимую разницу между группами в оценке состояния кожи. Тем не менее, влияние на фиброз и другие медиаторы в образцах сыворотки и ткани может помочь определить, должно ли более крупное исследование быть «годен» или «нет».

Анализ:

Это будет измененный анализ намерения лечить, при котором будет проанализирован любой пациент, получивший хотя бы одну дозу исследуемого препарата, а для выбывших будет перенесено последнее наблюдение (LOCF). Первичным конечным результатом будут изменения экспрессии профибротических цитокинов в образцах сыворотки и мочи, а также в биоптатах кожи. Мультиплексирование будет использоваться для измерения до 30 представляющих интерес аналитов в одном образце объемом 50 мкл любой биологической жидкости. Статистика будет включать разницу между группами (активной и плацебо) через 24 недели (6 месяцев) в MRSS. Будет проведена межгрупповая оценка HAQ, СОЭ и СРБ для плацебо по сравнению с гливеком. Оценки SF36 и Health Transition будут сравниваться с использованием парных тестов. НЯ и СНЯ будут количественно оценены и сравнены между плацебо и активным лечением. Данные ФК и ФД будут анализироваться только в том случае, если есть мысль о продолжении разработки лекарств в этой области. Если данные продемонстрируют некоторую пользу, будет проведен повторный анализ ANOVA, чтобы определить, существуют ли различия между группами в различные моменты времени.

Комиссия по мониторингу безопасности данных:

Обо всех СНЯ будет сообщено Комитету по этике и компании Novartis. Независимый совет по безопасности, не имеющий отношения к распределению лечения, соберется через 3 месяца для наблюдения за ходом исследования и СНЯ. Промежуточного анализа не будет, так как у исследования нет полномочий для его проведения. События безопасности будут собираться до одного месяца после прекращения приема исследуемого препарата во всех случаях, когда это возможно.