急性肝不全/重度の急性肝障害患者を治療するためのフェニル酢酸オルニチンの安全性試験 (STOP-ALF)
2018年10月1日 更新者：William Lee
急性肝不全/重度の急性肝障害患者の治療におけるOCR-002（オルニチンフェニルアセテート）の安全性と忍容性を評価する第2a相試験
この第 2a 相臨床試験は、急性肝不全/急性肝障害 (ALF/ALI) 患者の OCR-002 に関するデータを提供するように設計されています。
- 安全性と忍容性;
- グルタミンおよびフェニルアセチルグルタミン（PAGN）への化合物の代謝;
- 異なる注入速度での連続注入後の腎機能障害のある患者とない患者の循環アンモニアレベルと神経機能への影響。
被験者は、最大120時間（5日間）の薬物注入を受け、続いて注入後30日間のフォローアップ訪問を受けます。 この初期の安全性と忍容性の研究は、適切な PK/PD データを使用して、ALF またはおそらく他の肝臓の状態による高アンモニア血症の治療に OCR-002 を使用するための開発プログラムにつながると予想されます。 仮説は次のとおりです。
- OCR-002による治療は、アセトアミノフェンの過剰摂取または薬物誘発性肝障害による急性肝不全/急性肝障害、自己免疫性肝炎、ウイルス性肝炎、または原因不明の患者に対して安全で忍容性があります。
- 10-20g/24h (0.42-.83g/h) の投与量は、ALI/ALF 設定で追加の蓄積をほとんど伴わずに、6-12 時間以内に定常状態の血漿濃度を達成します。
- OCR-002 による治療は、アンモニアを減少させ、急性肝不全/重度の急性肝障害の患者の神経機能を改善します。
調査の概要
詳細な説明
ALF におけるアンモニア低下療法の使用には、実験的および臨床的に強力な根拠があります。 通常、アンモニアは腸で生成され、肝臓で尿素に変換されます。 肝臓が機能しなくなると、全身循環でアンモニアが増加し、脳に入ります。 脳循環におけるアンモニアまたは関連化合物の急速な上昇の結果、肝性脳症 (HE) が発生します。これは、注意力の軽度の障害から、せん妄、脳浮腫の発症、昏睡、および死にいたる可逆的な神経精神医学的状態です。 これは第 2a 相、多施設、非盲検試験であり、包含/除外基準を満たす急性肝不全/急性肝障害 (ALF/ALI) と診断された患者の 2 つのコホートで実施されました。 この調査は、OCR-002 に関するデータを提供することを目的としています。
- 腎機能障害のある急性肝不全患者および腎機能障害のない急性肝不全患者における、単回および連続注入後の異なる用量での循環アンモニア濃度への影響
- 安全性と用量耐容性だけでなく、
- この患者集団の代謝物、グルタミンおよびフェニルアセチルグルタミンに関するデータを提供します。
この初期の有効性、安全性、忍容性、薬物動態/薬力学 (PK/PD) および用量範囲に関する研究は、ALF による高アンモニア血症の治療における OCR-002 の使用に関する第 3 相開発プログラムにつながると予想されます。 サンプルサイズが小さいため、正式に研究される臨床転帰測定値はありません。
研究の種類
介入
入学 (実際)
47
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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California
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San Francisco、California、アメリカ、94107
- University of California, San Francisco
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、アメリカ、06520
- Yale University School of Medicine
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Emory University
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Northwestern University
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Kansas
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Kansas City、Kansas、アメリカ、66160
- University of Kansas Medical Center
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、アメリカ、48109
- University of Michigan Medical Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- The Ohio State University
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South Carolina
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Charleston、South Carolina、アメリカ、29425
- Medical University of South Carolina
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Virginia
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Richmond、Virginia、アメリカ、23298
- Virginia Commonwealth University
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98195
- University of Washington
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～65年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 18 歳から 65 歳までの男女 (66 歳の誕生日に達していない)。
- 急性肝不全は、肝疾患の既往歴のない患者における脳症を伴う凝固障害（国際正規化比[INR]≧1.5）の発症として定義され、誘発事象から28日以内に症状が発症する。 患者は、アセトアミノフェンの過剰摂取の病歴（提示から7日以内に4g/日を超えると定義）および/またはアセトアミノフェン毒性に典型的な肝機能検査のパターン（ビリルビン<10mg/ dL およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≥1000 IU/L)、または A 型肝炎、B 型肝炎、薬剤性肝障害、自己免疫性肝炎、または標準的な基準に基づく不確定な原因の診断。
- ALI患者も登録可能です（上記の基準に加えて凝固障害（INR≧2.0）を満たし、脳症の証拠がない患者）
- 患者 (ALI) または患者の法定代理人または家族からの書面によるインフォームド コンセント (ALF)。
- -ベースラインでのアンモニアレベルが60μmol/ L以上（T0/注入開始前8時間以内）。
血清クレアチニンレベルは次のとおりです。
- コホート 1: クレアチニン ≤1.5 mg/dL;と
- コホート 2: クレアチニン >1.5 mg/dL および <10mg/dL。
- 平均動脈圧が 65 mmHg を超える。
除外基準:
- -慢性肝疾患の病歴。
- 明白な脳ヘルニアの徴候、または頭蓋内圧（ICP）モニタリングによる制御不能な頭蓋内圧亢進症（該当する場合）。
- -ウィルソン病、アルコール性肝炎、胆道閉塞、虚血性肝炎、ショックによる重度の急性腎尿細管壊死（ATN）の証拠、または進行中の低血圧の患者。
- 重大な消化管出血 (経鼻胃管および/またはメレナあたりのコーヒーかす)。
- 65 mmHg 未満の平均動脈圧によって定義される血行動態の不安定性。
- 肺水腫、誤嚥性肺炎、心不全などの心肺合併症。
- -ベースライン心電図で500ミリ秒を超えるQT間隔。
- 妊娠。
- -治癒していない悪性腫瘍の病歴、または過去5年以内に寛解した癌が1つ未満。 非黒色腫皮膚がんは、試験への参加を妨げるものではありません。
- -フェニルアセチルグルタミンの腎排泄を妨げることが知られている薬物、またはハロペリドール、バルプロ酸、全身性コルチコステロイドなどの高アンモニア血症を誘発する可能性のある薬物の同時投与（研究中は禁止）。 ラクツロースやリファキシミンなどの代替アンモニア修飾剤は、標準治療とは見なされず、研究期間中は禁止されています。
- -その他の健康状態により、研究への参加が妨げられると主任研究員が判断した場合。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：オルニチン・フェニル酢酸
フェニル酢酸オルニチンは、末梢静脈カテーテルを介して静脈内投与されます。
各注入は、120 時間にわたって投与する必要があります。
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最大 36 人の患者が 2 つのグループ [腎機能障害が最小限の 18 人 (コホート 1) と腎機能を含む 18 人 (コホート 2)] に登録され、少なくとも 72 時間 OCR-002 注入を受けます。 OCR-002は静脈内に投与され、注入を受けるすべての被験者について薬物動態（pk）が評価されます。 最初に登録された 24 人の被験者は、10g/24 時間に相当する最大目標注入速度で 3 つの漸増用量レベル (DL 1 ～ 3) で OCR-002 を投与されました。 残りの 12 人の患者 (コホート 1 ～ 6 およびコホート 2 ～ 6) が登録され、同量の OCR-002 が 20g/24 時間で 5 日間連続して投与されます (用量レベル 4)。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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投与された用量に耐えられず、安全性と忍容性の尺度としてグレード3または4の治療緊急有害事象があった参加者の数
時間枠：30日
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急性肝不全/重度の急性肝障害患者におけるOCR-002の安全性と忍容性を評価する
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30日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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OCR-002 血漿中濃度測定
時間枠：最後の注入から 24 時間後
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代理マーカーとして尿中フェニルアセチルグルタミン (PAGN) を使用して、腎機能障害および無傷の腎機能を有する患者における OCR-002 の定常状態の薬物動態および薬力学プロファイルを評価すること
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最後の注入から 24 時間後
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アンモニアの変化
時間枠：ベースラインと 72 時間
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急性肝不全/重度の急性肝障害患者のアンモニア濃度に対するOCR-002の効果を評価する
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ベースラインと 72 時間
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肝性脳症のウェストヘブン基準（WHC）によって測定される神経学的機能
時間枠：点滴開始から120時間
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肝性脳症のウェスト ヘブン基準 (WHC) は、脳症の重症度と患者の意識レベルを測定します。
スケールの範囲は 0 ～ 4 です。最小スコア 0 はより良い結果を表し、最大合計スコア 4 はより悪い結果を表します。
スコア 0 は、正常な意識と行動、および正常な神経学的検査に対応します。
スコア 1 は、意識の軽度の欠如、注意持続時間の短縮、足し算または引き算の障害に対応します。軽度のアスタリスクまたは振戦。
スコア 2 は、無気力、見当識障害または不適切な行動、明らかなアスタリスクに対応します。ろれつが回らない。
スコア 3 は、眠気はあるが覚醒可能、全体的な見当識障害または奇妙な行動、筋肉の硬直およびクローヌスに対応します。過反射。
スコア 4 は、昏睡状態と脳の姿勢の低下に対応します。
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点滴開始から120時間
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Orientation Log（O-log）で測定される神経機能
時間枠：30日
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オリエンテーション ログは、場所、時間、および状況に対するオリエンテーションに焦点を当てています。
オリエンテーション ログには 10 個の項目があり、0 ～ 3 のスコアが付けられています。
自発的な正解には 3 ポイントが与えられます。
自発的な反応が欠けているか間違っているが、論理的な合図に従って正しい反応が提供された場合、2 点が与えられます。
自発応答と手がかり応答が不足しているか正しくない場合、スコア 1 が与えられますが、認識形式で正しい応答が提供されます。
自発的、手がかり、または認識形式が正しい答えを生成しない場合、0 のスコアが与えられます。
10 項目のスコアが合計され、最終スコアは 0 から 30 の範囲になります。
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30日
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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協力者
捜査官
- 主任研究者：William M Lee, MD、UT Southwestern Medical Center
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
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- Davies NA, Wright G, Ytrebo LM, Stadlbauer V, Fuskevag OM, Zwingmann C, Davies DC, Habtesion A, Hodges SJ, Jalan R. L-ornithine and phenylacetate synergistically produce sustained reduction in ammonia and brain water in cirrhotic rats. Hepatology. 2009 Jul;50(1):155-64. doi: 10.1002/hep.22897.
- Ytrebo LM, Kristiansen RG, Maehre H, Fuskevag OM, Kalstad T, Revhaug A, Cobos MJ, Jalan R, Rose CF. L-ornithine phenylacetate attenuates increased arterial and extracellular brain ammonia and prevents intracranial hypertension in pigs with acute liver failure. Hepatology. 2009 Jul;50(1):165-74. doi: 10.1002/hep.22917.
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研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2012年6月1日
一次修了 (実際)
2017年2月23日
研究の完了 (実際)
2017年2月23日
試験登録日
最初に提出
2012年2月24日
QC基準を満たした最初の提出物
2012年3月7日
最初の投稿 (見積もり)
2012年3月8日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2018年10月30日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2018年10月1日
最終確認日
2018年10月1日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- ALFSG-OCR-002
- U01DK058369 (NIH（アメリカ国立衛生研究所）)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
はい
IPD プランの説明
研究全体の匿名化されたデータは、研究が完了すると共有されます。
IPD 共有時間枠
公共利用データセット (PUDS) は、主要結果の公開日から 6 か月以内に国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所 (NIDDK) に提出されます。
PUDS は、NIDDK データ共有ポリシーの下で必要な期間、NIDDK リポジトリを通じて利用できます。
IPD 共有アクセス基準
STOP-ALF PUDS は、研究者やアナリストに無償で提供されます。
IPD 共有サポート情報タイプ
- 研究プロトコル
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。