Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Säkerhetsstudie av ornitinfenylacetat för att behandla patienter med akut leversvikt/allvarlig akut leverskada (STOP-ALF)

1 oktober 2018 uppdaterad av: William Lee

En fas 2a-studie för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av OCR-002 (Ornithine Phenylacetate) vid behandling av patienter med akut leversvikt/allvarlig akut leverskada

Denna kliniska fas 2a-studie är utformad för att tillhandahålla data om OCR-002 hos patienter med akut leversvikt/akut leverskada (ALF/ALI) med avseende på:

  • säkerhet och tolerabilitet;
  • metabolism av föreningen till glutamin och fenylacetylglutamin (PAGN);
  • dess effekt på cirkulerande ammoniaknivåer och neurologisk funktion hos patienter med och utan nedsatt njurfunktion efter kontinuerlig infusion med olika infusionshastigheter.

Försökspersoner kommer att få upp till 120 timmar (5 dagar) av läkemedelsinfusion, följt av ett 30 dagars uppföljningsbesök efter infusion. Det förväntas att denna tidiga säkerhets- och tolerabilitetsstudie, med lämpliga farmakokinetiska/PD-data, kommer att leda till ett utvecklingsprogram för användning av OCR-002 vid behandling av hyperammonemi antingen på grund av ALF eller möjligen andra levertillstånd. Hypoteserna är:

  • Behandling med OCR-002 är säker och tolererbar hos patienter med akut leversvikt/akut leverskada på grund av paracetamolöverdos eller läkemedelsinducerad leverskada, autoimmun hepatit, viral hepatit eller obestämda etiologier.
  • En dos på 10-20g/24h (0,42-,83g/h) kommer att uppnå stabila plasmakoncentrationer inom 6-12h med liten extra ackumulering i ALI/ALF-inställningen.
  • Behandling med OCR-002 kommer att minska ammoniak och förbättra neurologisk funktion hos patienter med akut leversvikt/svår akut leverskada.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Det finns starka experimentella och kliniska skäl för användningen av ammoniaksänkande terapier vid ALF. Ammoniak produceras normalt i tarmen och omvandlas av levern till urea. När levern sviker ökar ammoniak i den systemiska cirkulationen och kommer in i hjärnan. Resultatet av en snabb ökning av ammoniak eller relaterade föreningar i den cerebrala cirkulationen är leverencefalopati (HE), ett reversibelt neuropsykiatriskt tillstånd som varierar i svårighetsgrad från lätt nedsatt uppmärksamhet till delirium, utveckling av cerebralt ödem, koma och död. Detta är en fas 2a, multicenter, öppen studie, genomförd i två kohorter på patienter med diagnosen akut leversvikt/akut leverskada (ALF/ALI) som uppfyller inklusions-/exklusionskriterier. Denna studie är utformad för att tillhandahålla data om OCR-002 med avseende på

  • effekten på cirkulerande ammoniaknivåer hos patienter med akut leversvikt med och utan nedsatt njurfunktion vid olika doser efter enkel och kontinuerlig infusion
  • säkerhet och dostolerabilitet samt
  • tillhandahålla data om metaboliterna glutamin och fenylacetylglutamin i denna patientpopulation.

Det förväntas att denna tidiga effekt, säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk/farmakodynamisk (PK/PD) och dosvarierande studie kommer att leda till ett utvecklingsprogram i fas 3 för användning av OCR-002 vid behandling av hyperammonemi orsakad av ALF. Inga kliniska utfallsmått kommer att studeras formellt på grund av det lilla urvalet.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

47

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Förenta staterna
    • California
      • San Francisco, California, Förenta staterna, 94107
        • University of California, San Francisco
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Förenta staterna, 06520
        • Yale University School Of Medicine
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30322
        • Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Förenta staterna, 60611
        • Northwestern University
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Förenta staterna, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Förenta staterna, 48109
        • University of Michigan Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Förenta staterna, 43210
        • The Ohio State University
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Förenta staterna, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Texas
      • Dallas, Texas, Förenta staterna, 75390
        • University of Texas Southwestern Medical Center
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Förenta staterna, 23298
        • Virginia Commonwealth University
    • Washington
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98195
        • University of Washington

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 65 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Män och kvinnor i åldrarna 18-65 (har inte fyllt 66 år).
  2. Akut leversvikt, definierad som utveckling av koagulopati (internationellt normaliserat förhållande [INR] ≥1,5) med encefalopati hos en patient utan tidigare leversjukdom, med symtomstart inom 28 dagar efter den incitamenta händelsen. Patienter kan ha antingen en anamnes på överdosering av paracetamol (definierad som >4 g/dag inom 7 dagar efter presentationen) och/eller påvisbara nivåer av acetaminofen i serumet, med ett mönster av leverfunktionstester som är typiska för acetaminofentoxicitet (bilirubin < 10 mg/ dL och alaninaminotransferas (ALT) ≥1000 IE/L), eller en diagnos av hepatit A, hepatit B, läkemedelsinducerad leverskada, autoimmun hepatit eller obestämd orsak baserat på standardkriterier.
  3. ALI-patienter kan också inkluderas (de som uppfyller ovanstående kriterier plus koagulopati (INR ≥ 2,0) och inga tecken på encefalopati)
  4. Skriftligt informerat samtycke från patienten (ALI) eller patientens juridiskt auktoriserade representant eller familjemedlem om han/hon anses vara encefalopatisk (ALF).
  5. Ammoniaknivå ≥60 μmol/L vid baslinjen (inom 8 timmar före T0/initiering av infusion).

  6. Serumkreatininnivåer enligt följande:

    1. Kohort 1: Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL; och
    2. Kohort 2: Kreatinin >1,5 mg/dL och <10 mg/dL.
  7. Genomsnittligt artärtryck på >65 mmHg.

Exklusions kriterier:

  1. Historik av kronisk leversjukdom.
  2. Tecken på tydligt cerebralt herniation eller okontrollerad intrakraniell hypertoni genom övervakning av intrakraniellt tryck (ICP) (om tillämpligt).
  3. Bevis på Wilsons sjukdom, alkoholisk hepatit, gallvägsobstruktion, ischemisk hepatit, svår akut renal tubulär nekros (ATN) på grund av chock, eller någon patient med pågående hypotoni.
  4. Betydande gastrointestinala blödningar (kaffesump per nasogastrisk sond och/eller melena).
  5. Hemodynamisk instabilitet, definierad av ett medelartärtryck på <65 mmHg.
  6. Kardiopulmonella komplikationer såsom lungödem, aspirationspneumoni, hjärtsvikt.
  7. QT-intervall på >500 msek vid baslinje-EKG.
  8. Graviditet.
  9. Historik av malignitet som inte har botats eller någon cancer i remission under mindre än 1 under de senaste 5 åren. Icke-melanom hudcancer utesluter inte deltagande i prövningen.
  10. Samtidig administrering av läkemedel som är kända för att störa den renala utsöndringen av fenylacetylglutamin eller de läkemedel som kan inducera hyperammonemi såsom haloperidol, valproinsyra och systemiska kortikosteroider (förbjudet under studien). Alternativa ammoniakmodifierande medel som laktulos och rifaximin anses inte vara standardvård och är förbjudna under studieperioden.
  11. Alla andra hälsotillstånd som skulle utesluta deltagande i studien enligt huvudutredarens bedömning.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Ornitin·Fenylacetat
Ornithine Phenylacetate administreras intravenöst genom en perifer venkateter. Varje infusion ska administreras under en period av 120 timmar.
Läkemedel: Ornitin Fenylacetat

Upp till 36 patienter kommer att inkluderas i 2 grupper [~18 med minimal njurdysfunktion (Kohort 1) & ~18 med njurfunktion (Kohort 2)] och får OCR-002-infusion i minst 72 timmar. OCR-002 kommer att administreras i den ven och farmakokinetik (pk) som utvärderas för alla försökspersoner som får infusionen.

De första 24 inskrivna försökspersonerna fick OCR-002 vid 3 stigande dosnivåer (DLs 1-3) med en maximal målinfusionshastighet motsvarande 10 g/24 timmar.

De återstående 12 patienterna (~6 Cohort 1 & ~6 Cohort 2) kommer att registreras och få identiska mängder OCR-002 med 20 g/24 timmar kontinuerligt i 5 dagar (dosnivå 4).

Andra namn:
  • OCR-002

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare som inte tolererar den administrerade dosen och hade behandlingsgrad 3 eller 4 akuta biverkningar som ett mått på säkerhet och tolerabilitet
Tidsram: 30 dagar
Att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av OCR-002 hos patienter med akut leversvikt/svår akut leverskada
30 dagar

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Mätning av OCR-002 Plasmakoncentration
Tidsram: 24 timmar efter sista infusionen
För att utvärdera den farmakokinetiska och farmakodynamiska profilen av OCR-002 vid steady state hos patienter med nedsatt och intakt njurfunktion som använder fenylacetylglutamin i urin (PAGN) som surrogatmarkör
24 timmar efter sista infusionen
Förändring i ammoniak
Tidsram: Baslinje och 72 timmar
Att utvärdera effekten av OCR-002 på ammoniaknivåer hos patienter med akut leversvikt/svår akut leverskada
Baslinje och 72 timmar
Neurologisk funktion mätt med West Haven Criteria (WHC) för hepatisk encefalopati
Tidsram: 120 timmar från start av infusion
West Haven Criteria (WHC) för hepatisk encefalopati mäter svårighetsgraden av encefalopati och patientens medvetandenivå. Skalan sträcker sig från 0 till 4; ett minimumpoäng på 0 representerar ett bättre resultat och ett maximalt totalpoäng på 4 representerar ett sämre resultat. En poäng på 0 motsvarar normalt medvetande och beteende och normal neurologisk undersökning. En poäng på 1 motsvarar mild bristande medvetenhet, förkortad uppmärksamhetsförmåga och försämrad addition eller subtraktion; mild asterixi eller tremor. En poäng på 2 motsvarar letargi, desorienterat eller olämpligt beteende, uppenbar asterixis; sluddrigt tal. En poäng på 3 motsvarar somnolent men upphetsad, grov desorientering eller bisarrt beteende, muskelstelhet och klonus; hyperreflexi. En poäng på 4 motsvarar koma och decerebrat ställning.
120 timmar från start av infusion
Neurologisk funktion mätt med orienteringsloggen (O-logg)
Tidsram: 30 dagar
Orienteringsloggen fokuserar på orientering till plats, tid och omständighet. Det finns 10 objekt på orienteringsloggen, som får 0-3. Ett spontant korrekt svar ger 3 poäng. Ett spontant svar som saknas eller är felaktigt, men ett korrekt svar ges efter en logisk signal, tilldelas 2 poäng. Poängen 1 ges om spontana och signalerade svar saknas eller är felaktiga, men ett korrekt svar ges i ett igenkänningsformat. Poängen 0 ges om det spontana, cued- eller igenkänningsformatet inte genererar ett korrekt svar. Poäng från de 10 objekten summeras och slutresultatet varierar från 0 till 30.
30 dagar

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

William Lee

Samarbetspartners

Medical University of South Carolina
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Ocera Therapeutics

Utredare

  • Huvudutredare: William M Lee, MD, UT Southwestern Medical Center

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 juni 2012

Primärt slutförande (Faktisk)

23 februari 2017

Avslutad studie (Faktisk)

23 februari 2017

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

24 februari 2012

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

7 mars 2012

Första postat (Uppskatta)

8 mars 2012

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

30 oktober 2018

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

1 oktober 2018

Senast verifierad

1 oktober 2018

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • ALFSG-OCR-002
  • U01DK058369 (NIH)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivning

Avidentifierade data för den övergripande studien kommer att delas när studien är klar.

Tidsram för IPD-delning

Datauppsättningen för offentlig användning (PUDS) kommer att skickas till National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) inom sex månader från det primära utfallets publiceringsdatum. PUDS kommer att vara tillgängligt genom NIDDK Repository under den tidsperiod som krävs enligt NIDDK Data Sharing Policy.

Kriterier för IPD Sharing Access

STOP-ALF PUDS kommer att göras tillgänglig utan kostnad för forskare och analytiker.

IPD-delning som stöder informationstyp

  • Studieprotokoll

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera