苯乙酸鸟氨酸治疗急性肝衰竭/严重急性肝损伤患者的安全性研究 (STOP-ALF)
2018年10月1日 更新者：William Lee
一项评估 OCR-002（苯乙酸鸟氨酸）治疗急性肝衰竭/严重急性肝损伤患者安全性和耐受性的 2a 期研究
该 2a 期临床研究旨在提供 OCR-002 在急性肝衰竭/急性肝损伤 (ALF/ALI) 患者中的以下方面的数据：
- 安全性和耐受性；
- 该化合物代谢为谷氨酰胺和苯乙酰谷氨酰胺 (PAGN)；
- 在以不同输注速率连续输注后，其对肾功能受损和未受损患者的循环氨水平和神经功能的影响。
受试者将接受长达 120 小时（5 天）的药物输注，然后在输注后进行 30 天的随访。 预计这项具有适当 PK/PD 数据的早期安全性和耐受性研究将导致使用 OCR-002 治疗 ALF 或可能其他肝脏疾病引起的高氨血症的开发计划。 假设是：
- 对于因对乙酰氨基酚过量或药物性肝损伤、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎或不明病因导致的急性肝衰竭/急性肝损伤患者，使用 OCR-002 治疗是安全且可耐受的。
- 10-20 克/24 小时（0.42-.83 克/小时）的剂量将在 6-12 小时内达到稳态血浆浓度，在 ALI/ALF 设置中几乎没有额外的蓄积。
- OCR-002治疗将减少氨并改善急性肝衰竭/严重急性肝损伤患者的神经功能。
研究概览
详细说明
在 ALF 中使用降氨疗法有很强的实验和临床依据。 氨通常在肠道中产生，并由肝脏转化为尿素。 当肝脏衰竭时，氨在体循环中增加并进入大脑。 脑循环中氨或相关化合物迅速升高的结果是肝性脑病 (HE)，这是一种可逆的神经精神疾病，严重程度从注意力轻度受损到谵妄、脑水肿发展、昏迷和死亡不等。 这是一项 2a 期、多中心、开放标签研究，在符合纳入/排除标准的诊断为急性肝衰竭/急性肝损伤 (ALF/ALI) 的两个队列中进行。 本研究旨在提供关于 OCR-002 的数据
- 单次和连续输注不同剂量对伴或不伴肾功能受损的急性肝衰竭患者循环氨水平的影响
- 安全性和剂量耐受性以及
- 提供有关该患者人群中代谢物、谷氨酰胺和苯乙酰谷氨酰胺的数据。
预计这项早期疗效、安全性、耐受性、药代动力学/药效学（PK/PD）和剂量范围研究将导致使用 OCR-002 治疗 ALF 引起的高氨血症的第 3 期开发计划。 由于样本量小，将不会正式研究临床结果指标。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
47
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
California
-
San Francisco、California、美国、94107
- University of California, San Francisco
-
-
Connecticut
-
New Haven、Connecticut、美国、06520
- Yale University School Of Medicine
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30322
- Emory University
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University
-
-
Kansas
-
Kansas City、Kansas、美国、66160
- University of Kansas Medical Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- University of Michigan Medical Center
-
-
Ohio
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- The Ohio State University
-
-
South Carolina
-
Charleston、South Carolina、美国、29425
- Medical University of South Carolina
-
-
Texas
-
Dallas、Texas、美国、75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
-
-
Virginia
-
Richmond、Virginia、美国、23298
- Virginia Commonwealth University
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98195
- University of Washington
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 65年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 年龄在 18-65 岁（未满 66 岁）的男性和女性。
- 急性肝功能衰竭，定义为在没有肝病病史的患者中出现凝血病（国际标准化比值 [INR] ≥1.5）并伴有脑病，并在引发事件后 28 天内出现症状。 患者可能有对乙酰氨基酚过量用药史（定义为就诊后 7 天内 >4 克/天）和/或血清中可检测到对乙酰氨基酚水平，具有典型的对乙酰氨基酚毒性肝功能测试模式（胆红素 < 10 毫克/天） dL和谷丙转氨酶（ALT）≥1000 IU/L），或根据标准诊断为甲型肝炎、乙型肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎或不明原因。
- 也可入组 ALI 患者（符合上述标准加上凝血功能障碍（INR ≥ 2.0）且无脑病证据的患者）
- 来自患者 (ALI) 或患者合法授权代表或家庭成员的书面知情同意书（如果他/她被认为患有脑病 (ALF)）。
- 基线时氨水平≥60 μmol/L（T0/输注开始前 8 小时内）。
血清肌酐水平如下：
- 队列 1：肌酐≤1.5 mg/dL；和
- 队列 2：肌酐 >1.5 mg/dL 且 <10mg/dL。
- > 65 mmHg 的平均动脉压。
排除标准：
- 慢性肝病史。
- 通过颅内压 (ICP) 监测（如果适用）显示明显脑疝或不受控制的颅内高压的迹象。
- 威尔逊病、酒精性肝炎、胆道梗阻、缺血性肝炎、因休克引起的严重急性肾小管坏死 (ATN) 或任何持续低血压的患者的证据。
- 严重的胃肠道出血（每个鼻胃管的咖啡渣和/或黑便）。
- 血流动力学不稳定，定义为平均动脉压 <65 mmHg。
- 肺水肿、吸入性肺炎、心力衰竭等心肺并发症。
- 基线 EKG 时 QT 间期 >500 毫秒。
- 怀孕。
- 过去 5 年内未治愈的恶性肿瘤病史或缓解期少于 1 年的任何癌症。 非黑色素瘤皮肤癌不排除参与试验。
- 同时服用已知会干扰苯乙酰谷氨酰胺肾脏排泄的药物或可能诱发高氨血症的药物，例如氟哌啶醇、丙戊酸和全身性皮质类固醇（研究期间禁止使用）。 乳果糖和利福昔明等替代性氨调节剂不被视为标准治疗，在研究期间禁用。
- 根据主要研究者的判断，任何其他会妨碍参与研究的健康状况。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：鸟氨酸·苯乙酸
苯乙酸鸟氨酸通过外周静脉导管静脉内给药。
每次输注应在 120 小时内进行。
|
最多 36 名患者将被纳入 2 组 [~18 名肾功能不全（队列 1）和~18 名肾功能不全（队列 2）] 并接受 OCR-002 输注至少 72 小时。 OCR-002 将通过静脉给药，并对所有接受输注的受试者进行药代动力学（pk）评估。 前 24 名登记的受试者接受了 3 个递增剂量水平（DLs 1-3）的 OCR-002，最大目标输注速率相当于 10g/24h。 其余 12 名患者（约 6 名队列 1 和 ~6 名队列 2）将被招募并接受等量的 OCR-002，剂量为 20 克/24 小时，持续 5 天（剂量水平 4）。
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
不能耐受给药剂量且发生 3 级或 4 级紧急不良事件作为安全性和耐受性衡量标准的参与者人数
大体时间：30天
|
评估 OCR-002 在急性肝衰竭/严重急性肝损伤患者中的安全性和耐受性
|
30天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
OCR-002血浆浓度的测量
大体时间：最后一次输注后 24 小时
|
使用尿苯乙酰谷氨酰胺 (PAGN) 作为替代指标评估 OCR-002 在肾功能受损和完整患者中的稳态药代动力学和药效学特征
|
最后一次输注后 24 小时
|
|
氨的变化
大体时间：基线和 72 小时
|
评估 OCR-002 对急性肝衰竭/严重急性肝损伤患者氨水平的影响
|
基线和 72 小时
|
|
肝性脑病西黑文标准 (WHC) 测量的神经功能
大体时间：输注开始后 120 小时
|
肝性脑病的西黑文标准 (WHC) 衡量脑病的严重程度和患者的意识水平。
刻度范围从0到4；最低分数为 0 表示结果较好，总分最高为 4 表示结果较差。
0 分对应于正常的意识和行为以及正常的神经系统检查。
1 分对应轻度缺乏意识、注意力持续时间缩短以及加法或减法受损；轻度扑翼样震颤或震颤。
2分对应于嗜睡、迷失方向或行为不当、明显的扑翼样震颤；言语不清。
3 分对应于嗜睡但可唤醒、严重的定向障碍或行为怪异、肌肉僵硬和阵挛；反射亢进。
4 分对应昏迷和去大脑姿势。
|
输注开始后 120 小时
|
|
定向日志 (O-log) 测量的神经功能
大体时间：30天
|
定向日志侧重于地点、时间和环境的定向。
定向日志上有 10 个项目，得分为 0-3。
自发的正确反应得 3 分。
缺乏或不正确的自发反应，但在逻辑提示后提供了正确的反应，将获得 2 分。
如果自发和暗示的反应缺乏或不正确，但以识别格式提供了正确的反应，则给出 1 分。
如果自发的、提示的或识别格式没有生成正确答案，则得分为 0。
将 10 个项目的分数相加，最终分数范围为 0 到 30。
|
30天
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
合作者
调查人员
- 首席研究员：William M Lee, MD、UT Southwestern Medical Center
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Roberts MS, Angus DC, Bryce CL, Valenta Z, Weissfeld L. Survival after liver transplantation in the United States: a disease-specific analysis of the UNOS database. Liver Transpl. 2004 Jul;10(7):886-97. doi: 10.1002/lt.20137.
- Polson J, Lee WM; American Association for the Study of Liver Disease. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatology. 2005 May;41(5):1179-97. doi: 10.1002/hep.20703. No abstract available.
- Acharya SK, Bhatia V, Sreenivas V, Khanal S, Panda SK. Efficacy of L-ornithine L-aspartate in acute liver failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology. 2009 Jun;136(7):2159-68. doi: 10.1053/j.gastro.2009.02.050.
- Rose C, Michalak A, Rao KV, Quack G, Kircheis G, Butterworth RF. L-ornithine-L-aspartate lowers plasma and cerebrospinal fluid ammonia and prevents brain edema in rats with acute liver failure. Hepatology. 1999 Sep;30(3):636-40. doi: 10.1002/hep.510300311.
- Bhatia V, Singh R, Acharya SK. Predictive value of arterial ammonia for complications and outcome in acute liver failure. Gut. 2006 Jan;55(1):98-104. doi: 10.1136/gut.2004.061754. Epub 2005 Jul 15.
- Clemmesen JO, Larsen FS, Kondrup J, Hansen BA, Ott P. Cerebral herniation in patients with acute liver failure is correlated with arterial ammonia concentration. Hepatology. 1999 Mar;29(3):648-53. doi: 10.1002/hep.510290309.
- Lee WM. Etiologies of acute liver failure. Semin Liver Dis. 2008 May;28(2):142-52. doi: 10.1055/s-2008-1073114.
- Stravitz RT, Kramer DJ. Management of acute liver failure. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009 Sep;6(9):542-53. doi: 10.1038/nrgastro.2009.127. Epub 2009 Aug 4.
- Blei AT. Pathogenesis of brain edema in fulminant hepatic failure. Prog Liver Dis. 1995;13:311-30. No abstract available.
- Jalan R. Pathophysiological basis of therapy of raised intracranial pressure in acute liver failure. Neurochem Int. 2005 Jul;47(1-2):78-83. doi: 10.1016/j.neuint.2005.04.010.
- Larsen FS, Wendon J. Prevention and management of brain edema in patients with acute liver failure. Liver Transpl. 2008 Oct;14 Suppl 2:S90-6. doi: 10.1002/lt.21643.
- Blei AT, Larsen FS. Pathophysiology of cerebral edema in fulminant hepatic failure. J Hepatol. 1999 Oct;31(4):771-6. doi: 10.1016/s0168-8278(99)80361-4. No abstract available.
- Traber PG, Dal Canto M, Ganger DR, Blei AT. Electron microscopic evaluation of brain edema in rabbits with galactosamine-induced fulminant hepatic failure: ultrastructure and integrity of the blood-brain barrier. Hepatology. 1987 Nov-Dec;7(6):1272-7. doi: 10.1002/hep.1840070616.
- Cordoba J, Gottstein J, Blei AT. Glutamine, myo-inositol, and organic brain osmolytes after portocaval anastomosis in the rat: implications for ammonia-induced brain edema. Hepatology. 1996 Oct;24(4):919-23. doi: 10.1002/hep.510240427.
- Rose C, Michalak A, Pannunzio M, Chatauret N, Rambaldi A, Butterworth RF. Mild hypothermia delays the onset of coma and prevents brain edema and extracellular brain glutamate accumulation in rats with acute liver failure. Hepatology. 2000 Apr;31(4):872-7. doi: 10.1053/he.2000.5923.
- Jalan R, Wright G, Davies NA, Hodges SJ. L-Ornithine phenylacetate (OP): a novel treatment for hyperammonemia and hepatic encephalopathy. Med Hypotheses. 2007;69(5):1064-9. doi: 10.1016/j.mehy.2006.12.061. Epub 2007 Apr 27.
- Sterling RK, Luketic VA, Sanyal AJ, Shiffman ML. Treatment of fulminant hepatic failure with intravenous prostaglandin E1. Liver Transpl Surg. 1998 Sep;4(5):424-31. doi: 10.1002/lt.500040501.
- O'Grady JG, Gimson AE, O'Brien CJ, Pucknell A, Hughes RD, Williams R. Controlled trials of charcoal hemoperfusion and prognostic factors in fulminant hepatic failure. Gastroenterology. 1988 May;94(5 Pt 1):1186-92. doi: 10.1016/0016-5085(88)90011-x.
- Jalan R, Olde Damink SW, Deutz NE, Hayes PC, Lee A. Moderate hypothermia in patients with acute liver failure and uncontrolled intracranial hypertension. Gastroenterology. 2004 Nov;127(5):1338-46. doi: 10.1053/j.gastro.2004.08.005.
- Stravitz RT, Larsen FS. Therapeutic hypothermia for acute liver failure. Crit Care Med. 2009 Jul;37(7 Suppl):S258-64. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181aa5fb8.
- Randomised trial of steroid therapy in acute liver failure. Report from the European Association for the Study of the Liver (EASL). Gut. 1979 Jul;20(7):620-3. doi: 10.1136/gut.20.7.620.
- Kumar M, Satapathy S, Monga R, Das K, Hissar S, Pande C, Sharma BC, Sarin SK. A randomized controlled trial of lamivudine to treat acute hepatitis B. Hepatology. 2007 Jan;45(1):97-101. doi: 10.1002/hep.21486.
- Ichai P, Duclos-Vallee JC, Guettier C, Hamida SB, Antonini T, Delvart V, Saliba F, Azoulay D, Castaing D, Samuel D. Usefulness of corticosteroids for the treatment of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis. Liver Transpl. 2007 Jul;13(7):996-1003. doi: 10.1002/lt.21036.
- Makin AJ, Wendon J, Williams R. A 7-year experience of severe acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987-1993). Gastroenterology. 1995 Dec;109(6):1907-16. doi: 10.1016/0016-5085(95)90758-0.
- Larson AM, Polson J, Fontana RJ, Davern TJ, Lalani E, Hynan LS, Reisch JS, Schiodt FV, Ostapowicz G, Shakil AO, Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study. Hepatology. 2005 Dec;42(6):1364-72. doi: 10.1002/hep.20948.
- Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM, Davern TJ 2nd, Murray NG, McCashland T, Reisch JS, Robuck PR; Acute Liver Failure Study Group. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology. 2009 Sep;137(3):856-64, 864.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2009.06.006. Epub 2009 Jun 12. Erratum In: Gastroenterology. 2013 Sep;145(3):695. Dosage error in article text.
- Liou IW, Larson AM. Role of liver transplantation in acute liver failure. Semin Liver Dis. 2008 May;28(2):201-9. doi: 10.1055/s-2008-1073119.
- Stravitz RT, Kramer AH, Davern T, Shaikh AO, Caldwell SH, Mehta RL, Blei AT, Fontana RJ, McGuire BM, Rossaro L, Smith AD, Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. Intensive care of patients with acute liver failure: recommendations of the U.S. Acute Liver Failure Study Group. Crit Care Med. 2007 Nov;35(11):2498-508. doi: 10.1097/01.CCM.0000287592.94554.5F.
- Jalan R, Lee WM. Treatment of hyperammonemia in liver failure: a tale of two enzymes. Gastroenterology. 2009 Jun;136(7):2048-51. doi: 10.1053/j.gastro.2009.04.016. Epub 2009 May 3. No abstract available.
- Davies NA, Wright G, Ytrebo LM, Stadlbauer V, Fuskevag OM, Zwingmann C, Davies DC, Habtesion A, Hodges SJ, Jalan R. L-ornithine and phenylacetate synergistically produce sustained reduction in ammonia and brain water in cirrhotic rats. Hepatology. 2009 Jul;50(1):155-64. doi: 10.1002/hep.22897.
- Ytrebo LM, Kristiansen RG, Maehre H, Fuskevag OM, Kalstad T, Revhaug A, Cobos MJ, Jalan R, Rose CF. L-ornithine phenylacetate attenuates increased arterial and extracellular brain ammonia and prevents intracranial hypertension in pigs with acute liver failure. Hepatology. 2009 Jul;50(1):165-74. doi: 10.1002/hep.22917.
- Zimmerman L, Jornvall H, Bergstrom J. Phenylacetylglutamine and hippuric acid in uremic and healthy subjects. Nephron. 1990;55(3):265-71. doi: 10.1159/000185973.
- Novack, T. (2000). The Orientation Log. The Center for Outcome Measurement in Brain Injury. http://www.tbims.org/combi/olog
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年6月1日
初级完成 (实际的)
2017年2月23日
研究完成 (实际的)
2017年2月23日
研究注册日期
首次提交
2012年2月24日
首先提交符合 QC 标准的
2012年3月7日
首次发布 (估计)
2012年3月8日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年10月30日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年10月1日
最后验证
2018年10月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- ALFSG-OCR-002
- U01DK058369 (NIH)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
整个研究的去识别化数据将在研究完成后共享。
IPD 共享时间框架
公共使用数据集 (PUDS) 将在主要结果发布日期后的六个月内提交给国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (NIDDK)。
PUDS 将在 NIDDK 数据共享政策要求的时间段内通过 NIDDK 存储库提供。
IPD 共享访问标准
STOP-ALF PUDS 将免费提供给研究人员和分析人员。
IPD 共享支持信息类型
- 研究协议
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.