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Étude d'innocuité du phénylacétate d'ornithine pour traiter les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë/lésions hépatiques aiguës graves (STOP-ALF)

1 octobre 2018 mis à jour par: William Lee

Une étude de phase 2a pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'OCR-002 (phénylacétate d'ornithine) dans le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë/lésions hépatiques aiguës graves

Cette étude clinique de phase 2a est conçue pour fournir des données sur l'OCR-002 chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë/atteinte hépatique aiguë (ALF/ALI) concernant :

  • sécurité et tolérabilité;
  • métabolisme du composé en glutamine et phénylacétylglutamine (PAGN);
  • son effet sur les taux d'ammoniac circulant et la fonction neurologique chez les patients avec et sans insuffisance rénale après une perfusion continue à différents débits de perfusion.

Les sujets recevront jusqu'à 120 heures (5 jours) de perfusion de médicament, suivies d'une visite de suivi de 30 jours après la perfusion. Il est prévu que cette première étude d'innocuité et de tolérabilité, avec des données PK/PD appropriées, conduira à un programme de développement pour l'utilisation de l'OCR-002 dans le traitement de l'hyperammoniémie due à l'ALF ou éventuellement à d'autres affections hépatiques. Les hypothèses sont :

  • Le traitement par OCR-002 est sûr et tolérable chez les patients présentant une insuffisance hépatique aiguë/une lésion hépatique aiguë due à un surdosage d'acétaminophène ou à une lésion hépatique d'origine médicamenteuse, une hépatite auto-immune, une hépatite virale ou des étiologies indéterminées.
  • Une dose de 10 à 20 g/24 h (0,42 à 0,83 g/h) permettra d'atteindre des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre en 6 à 12 h avec peu d'accumulation supplémentaire dans le réglage ALI/ALF.
  • Le traitement par OCR-002 réduira l'ammoniac et améliorera la fonction neurologique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique aiguë/de lésions hépatiques aiguës graves.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il existe une solide justification expérimentale et clinique pour l'utilisation de thérapies réduisant l'ammoniac dans l'ALF. L'ammoniac est normalement produit dans l'intestin et transformé par le foie en urée. Lorsque le foie tombe en panne, l'ammoniac augmente dans la circulation systémique et pénètre dans le cerveau. Le résultat d'une augmentation rapide de l'ammoniac ou de composés apparentés dans la circulation cérébrale est l'encéphalopathie hépatique (HE), une affection neuropsychiatrique réversible dont la gravité varie d'une légère altération de l'attention au délire, au développement d'un œdème cérébral, au coma et à la mort. Il s'agit d'une étude de phase 2a, multicentrique, en ouvert, menée dans deux cohortes de patients diagnostiqués avec une insuffisance hépatique aiguë/atteinte hépatique aiguë (ALF/ALI) qui répondent aux critères d'inclusion/exclusion. Cette étude est conçue pour fournir des données sur OCR-002 en ce qui concerne

  • l'effet sur les taux d'ammoniac circulant chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë avec et sans altération de la fonction rénale à différentes doses après une perfusion unique et continue
  • la sécurité et la tolérance à la dose ainsi que
  • fournissant des données sur les métabolites, la glutamine et la phénylacétylglutamine dans cette population de patients.

Il est prévu que cette étude précoce d'efficacité, d'innocuité, de tolérabilité, de pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) et de dosage conduira à un programme de développement de phase 3 pour l'utilisation de l'OCR-002 dans le traitement de l'hyperammoniémie due à l'ALF. Aucune mesure des résultats cliniques ne sera formellement étudiée en raison de la petite taille de l'échantillon.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

47

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • San Francisco, California, États-Unis, 94107
        • University of California, San Francisco
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, États-Unis, 06520
        • Yale University School of Medicine
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, États-Unis, 60611
        • Northwestern University
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, États-Unis, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109
        • University of Michigan Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
        • The Ohio State University
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75390
        • University of Texas Southwestern Medical Center
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, États-Unis, 23298
        • Virginia Commonwealth University
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98195
        • University of Washington

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 65 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Hommes et femmes, âgés de 18 à 65 ans (n'ayant pas atteint leur 66e anniversaire).
  2. Insuffisance hépatique aiguë, définie comme le développement d'une coagulopathie (rapport international normalisé [INR] ≥ 1,5) avec encéphalopathie chez un patient sans antécédent de maladie hépatique, avec apparition des symptômes dans les 28 jours suivant l'événement déclencheur. Les patients peuvent avoir des antécédents de surdosage d'acétaminophène (défini comme > 4 g/jour dans les 7 jours suivant la présentation) et/ou des taux détectables d'acétaminophène dans le sérum, avec un profil de tests de la fonction hépatique typique de la toxicité de l'acétaminophène (bilirubine < 10 mg/ dL et alanine aminotransférase (ALT) ≥ 1 000 UI/L), ou un diagnostic d'hépatite A, d'hépatite B, d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse, d'hépatite auto-immune ou de cause indéterminée selon les critères standard.
  3. Les patients ALI peuvent également être inscrits (ceux répondant aux critères ci-dessus plus coagulopathie (INR ≥ 2,0) et aucun signe d'encéphalopathie)
  4. Consentement éclairé écrit du patient (ALI) ou du représentant légal du patient ou d'un membre de sa famille s'il est considéré comme encéphalopathique (ALF).
  5. Niveau d'ammoniac ≥ 60 μmol/L au départ (dans les 8 h précédant T0/début de la perfusion).

  6. Niveaux de créatinine sérique comme suit :

    1. Cohorte 1 : Créatinine ≤ 1,5 mg/dL ; et
    2. Cohorte 2 : Créatinine > 1,5 mg/dL et < 10 mg/dL.
  7. Pression artérielle moyenne > 65 mmHg.

Critère d'exclusion:

  1. Antécédents de maladie chronique du foie.
  2. Signes d'hernie cérébrale manifeste ou d'hypertension intracrânienne non contrôlée par la surveillance de la pression intracrânienne (PIC) (le cas échéant).
  3. Preuve de la maladie de Wilson, de l'hépatite alcoolique, de l'obstruction biliaire, de l'hépatite ischémique, de la nécrose tubulaire rénale aiguë sévère (ATN) due à un choc, ou de tout patient présentant une hypotension continue.
  4. Hémorragies gastro-intestinales importantes (marc de café par sonde nasogastrique et/ou méléna).
  5. Instabilité hémodynamique, définie par une pression artérielle moyenne < 65 mmHg.
  6. Complications cardiopulmonaires telles que œdème pulmonaire, pneumonie par aspiration, insuffisance cardiaque.
  7. Intervalle QT > 500 ms à l'ECG de base.
  8. Grossesse.
  9. Antécédents de malignité qui n'a pas été guérie ou tout cancer en rémission depuis moins de 1 au cours des 5 dernières années. Les cancers de la peau autres que les mélanomes n'empêchent pas la participation à l'essai.
  10. Administration concomitante de médicaments connus pour interférer avec l'excrétion rénale de phénylacétylglutamine ou de médicaments pouvant induire une hyperammoniémie tels que l'halopéridol, l'acide valproïque et les corticostéroïdes systémiques (interdits pendant l'étude). Les autres agents modificateurs de l'ammoniac tels que le lactulose et la rifaximine ne sont pas considérés comme la norme de soins et sont interdits pendant la période d'étude.
  11. Tout autre problème de santé qui empêcherait la participation à l'étude au jugement du chercheur principal.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Ornithine·Phénylacétate
Le phénylacétate d'ornithine est administré par voie intraveineuse, via un cathéter veineux périphérique. Chaque perfusion doit être administrée sur une période de 120 heures.
Médicament: Ornithine Phénylacétate

Jusqu'à 36 patients seront inscrits dans 2 groupes [~18 avec un dysfonctionnement rénal minimal (cohorte 1) et ~18 avec une fonction rénale comprise (cohorte 2)] et recevront une perfusion d'OCR-002 pendant au moins 72 heures. OCR-002 sera administré dans la veine et la pharmacocinétique (pk) sera évaluée pour tous les sujets qui reçoivent la perfusion.

Les 24 premiers sujets inscrits ont reçu OCR-002 à 3 niveaux de dose croissants (DL 1-3) avec un débit de perfusion cible maximal équivalent à 10 g/24 h.

Les 12 patients restants (~6 Cohorte 1 & ~6 Cohorte 2) seront recrutés et recevront des quantités identiques d'OCR-002 à 20g/24hr en continu pendant 5 jours (Dose Level 4).

Autres noms:
  • ROC-002

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants qui ne tolèrent pas la dose administrée et qui ont présenté des événements indésirables de grade 3 ou 4 en cours de traitement comme mesure de sécurité et de tolérabilité
Délai: 30 jours
Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'OCR-002 chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique aiguë/d'atteinte hépatique aiguë sévère
30 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesure de la concentration plasmatique OCR-002
Délai: 24 heures après la dernière perfusion
Évaluer le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique à l'état d'équilibre de l'OCR-002 chez les patients présentant une fonction rénale altérée et intacte en utilisant la phénylacétylglutamine urinaire (PAGN) comme marqueur de substitution
24 heures après la dernière perfusion
Modification de l'ammoniac
Délai: Base de référence et 72 heures
Évaluer l'effet de l'OCR-002 sur les niveaux d'ammoniac chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique aiguë/d'atteinte hépatique aiguë sévère
Base de référence et 72 heures
Fonction neurologique mesurée par les critères de West Haven (WHC) pour l'encéphalopathie hépatique
Délai: 120 heures à partir du début de la perfusion
Les critères de West Haven (WHC) pour l'encéphalopathie hépatique mesurent la gravité de l'encéphalopathie et le niveau de conscience du patient. L'échelle va de 0 à 4 ; un score minimum de 0 représente un meilleur résultat, et un score total maximum de 4 représente un moins bon résultat. Un score de 0 correspond à une conscience et un comportement normaux et à un examen neurologique normal. Un score de 1 correspond à un léger manque de conscience, à une durée d'attention réduite et à une addition ou une soustraction altérée ; astérixis léger ou tremblement. Un score de 2 correspond à une léthargie, un comportement désorienté ou inapproprié, un astérixis évident ; troubles de l'élocution. Un score de 3 correspond à somnolent mais éveillable, désorientation grossière ou comportement bizarre, rigidité musculaire et clonus ; hyperréflexie. Un score de 4 correspond à un coma et à une posture décérébrée.
120 heures à partir du début de la perfusion
Fonction neurologique mesurée par le journal d'orientation (O-log)
Délai: 30 jours
Le journal d'orientation se concentre sur l'orientation vers le lieu, le temps et les circonstances. Il y a 10 éléments sur le journal d'orientation, qui sont notés de 0 à 3. Une bonne réponse spontanée rapporte 3 points. Une réponse spontanée manquante ou incorrecte, mais une réponse correcte est fournie à la suite d'un signal logique, rapporte 2 points. Un score de 1 est attribué si les réponses spontanées et indicées sont manquantes ou incorrectes, mais une réponse correcte est fournie dans un format de reconnaissance. Un score de 0 est attribué si le format spontané, indicé ou de reconnaissance ne génère pas de réponse correcte. Les scores des 10 items sont additionnés et le score final varie de 0 à 30.
30 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

William Lee

Collaborateurs

Medical University of South Carolina
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Ocera Therapeutics

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: William M Lee, MD, UT Southwestern Medical Center

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2012

Achèvement primaire (Réel)

23 février 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

23 février 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 février 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

7 mars 2012

Première publication (Estimation)

8 mars 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

30 octobre 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

1 octobre 2018

Dernière vérification

1 octobre 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ALFSG-OCR-002
  • U01DK058369 (NIH)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

Les données anonymisées de l'étude globale seront partagées une fois l'étude terminée.

Délai de partage IPD

L'ensemble de données à usage public (PUDS) sera soumis à l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales (NIDDK) dans les six mois suivant la date de publication du résultat principal. Le PUDS sera disponible via le référentiel NIDDK pendant la période de temps requise en vertu de la politique de partage de données NIDDK.

Critères d'accès au partage IPD

Les PUDS STOP-ALF seront mis gratuitement à la disposition des chercheurs et des analystes.

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • Protocole d'étude

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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