Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Veiligheidsstudie van ornithinefenylacetaat voor de behandeling van patiënten met acuut leverfalen/ernstig acuut leverletsel (STOP-ALF)

1 oktober 2018 bijgewerkt door: William Lee

Een fase 2a-onderzoek om de veiligheid en verdraagbaarheid van OCR-002 (Ornithine Phenylacetaat) te evalueren bij de behandeling van patiënten met acuut leverfalen/ernstig acuut leverletsel

Deze klinische fase 2a-studie is opgezet om gegevens te verschaffen over OCR-002 bij patiënten met acuut leverfalen/acuut leverletsel (ALF/ALI) met betrekking tot:

  • veiligheid en verdraagbaarheid;
  • metabolisme van de verbinding tot glutamine en fenylacetylglutamine (PAGN);
  • het effect ervan op de circulerende ammoniakspiegels en de neurologische functie bij patiënten met en zonder verminderde nierfunctie na continue infusie met verschillende infusiesnelheden.

Proefpersonen krijgen tot 120 uur (5 dagen) geneesmiddelinfusie, gevolgd door een follow-upbezoek van 30 dagen na de infusie. Verwacht wordt dat dit vroege veiligheids- en verdraagbaarheidsonderzoek, met de juiste PK/PD-gegevens, zal leiden tot een ontwikkelingsprogramma voor het gebruik van OCR-002 bij de behandeling van hyperammoniëmie als gevolg van ALF of mogelijk andere leveraandoeningen. De hypothesen zijn:

  • Behandeling met OCR-002 is veilig en aanvaardbaar bij patiënten met acuut leverfalen/acute leverbeschadiging als gevolg van een overdosis paracetamol of door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, auto-immuunhepatitis, virale hepatitis of onbepaalde etiologieën.
  • Een dosis van 10-20g/24u (0,42-0,83g/u) zal binnen 6-12u steady-state plasmaconcentraties bereiken met weinig extra accumulatie in de ALI/ALF-instelling.
  • Behandeling met OCR-002 zal ammoniak verminderen en de neurologische functie verbeteren bij patiënten met acuut leverfalen/ernstig acuut leverletsel.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Er is een sterke experimentele en klinische reden voor het gebruik van ammoniakverlagende therapieën bij ALF. Ammoniak wordt normaal geproduceerd in de darmen en door de lever omgezet in ureum. Naarmate de lever faalt, neemt ammoniak toe in de systemische circulatie en komt het in de hersenen terecht. Het resultaat van een snelle stijging van ammoniak of verwante verbindingen in de cerebrale circulatie is hepatische encefalopathie (HE), een reversibele neuropsychiatrische aandoening die in ernst varieert van lichte aandachtsstoornissen tot delirium, de ontwikkeling van hersenoedeem, coma en overlijden. Dit is een fase 2a, multicenter, open-label onderzoek, uitgevoerd in twee cohorten bij patiënten met de diagnose acuut leverfalen/acute leverbeschadiging (ALF/ALI) die voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria. Deze studie is bedoeld om gegevens te verstrekken over OCR-002 met betrekking tot

  • het effect op de circulerende ammoniakspiegels bij patiënten met acuut leverfalen met en zonder verminderde nierfunctie bij verschillende doses na enkelvoudige en continue infusie
  • veiligheid en dosistolerantie evenals
  • het verstrekken van gegevens over de metabolieten, glutamine en fenylacetylglutamine in deze patiëntenpopulatie.

Verwacht wordt dat dit vroege onderzoek naar werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek/farmacodynamiek (PK/PD) en dosisbereik zal leiden tot een fase 3-ontwikkelingsprogramma voor het gebruik van OCR-002 bij de behandeling van hyperammoniëmie als gevolg van ALF. Er zullen geen klinische uitkomstmaten formeel worden bestudeerd vanwege de kleine steekproefomvang.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

47

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • California
      • San Francisco, California, Verenigde Staten, 94107
        • University of California, San Francisco
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06520
        • Yale University School of Medicine
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
        • Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60611
        • Northwestern University
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Verenigde Staten, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Verenigde Staten, 48109
        • University of Michigan Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43210
        • The Ohio State University
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Verenigde Staten, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Texas
      • Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75390
        • University of Texas Southwestern Medical Center
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Verenigde Staten, 23298
        • Virginia Commonwealth University
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98195
        • University of Washington

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. Mannen en vrouwen van 18-65 jaar (hebben hun 66ste verjaardag nog niet bereikt).
  2. Acuut leverfalen, gedefinieerd als de ontwikkeling van coagulopathie (International Normalised Ratio [INR] ≥1,5) met encefalopathie bij een patiënt zonder voorgeschiedenis van leverziekte, met aanvang van de symptomen binnen 28 dagen na het uitlokkende voorval. Patiënten kunnen ofwel een voorgeschiedenis hebben van een overdosis paracetamol (gedefinieerd als >4 g/dag binnen 7 dagen na presentatie) en/of detecteerbare paracetamolspiegels in het serum, met een patroon van leverfunctietesten die typerend zijn voor paracetamoltoxiciteit (bilirubine < 10 mg/dag). dL en alanineaminotransferase (ALAT) ≥1000 IE/L), of een diagnose van hepatitis A, hepatitis B, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, auto-immuunhepatitis of onbepaalde oorzaak op basis van standaardcriteria.
  3. ALI-patiënten kunnen ook worden ingeschreven (die voldoen aan de bovenstaande criteria plus coagulopathie (INR ≥ 2,0) en geen bewijs van encefalopathie)
  4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt (ALI) of de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de patiënt of een familielid als hij/zij als encefalopathisch (ALF) wordt beschouwd.
  5. Ammoniakgehalte ≥60 μmol/L bij baseline (binnen 8 uur voorafgaand aan T0/start van infusie).

  6. Serum creatinine niveaus als volgt:

    1. Cohort 1: creatinine ≤1,5 ​​mg/dl; en
    2. Cohort 2: creatinine >1,5 mg/dl en <10 mg/dl.
  7. Gemiddelde arteriële druk van >65 mmHg.

Uitsluitingscriteria:

  1. Geschiedenis van chronische leverziekte.
  2. Tekenen van openlijke cerebrale hernia of ongecontroleerde intracraniale hypertensie door monitoring van de intracraniale druk (ICP) (indien van toepassing).
  3. Bewijs van de ziekte van Wilson, alcoholische hepatitis, galwegobstructie, ischemische hepatitis, ernstige acute niertubulaire necrose (ATN) als gevolg van shock, of elke patiënt met aanhoudende hypotensie.
  4. Aanzienlijke gastro-intestinale bloedingen (koffiedik per neussonde en/of melena).
  5. Hemodynamische instabiliteit, gedefinieerd door een gemiddelde arteriële druk van <65 mmHg.
  6. Cardiopulmonale complicaties zoals longoedeem, aspiratiepneumonie, hartfalen.
  7. QT-interval van >500 msec bij baseline ECG.
  8. Zwangerschap.
  9. Geschiedenis van maligniteit die niet is genezen of kanker in remissie gedurende minder dan 1 jaar in de afgelopen 5 jaar. Niet-melanome huidkanker sluit deelname aan de studie niet uit.
  10. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze interfereren met de uitscheiding van fenylacetylglutamine via de nieren of geneesmiddelen die hyperammoniëmie kunnen veroorzaken, zoals haloperidol, valproïnezuur en systemische corticosteroïden (verboden tijdens de studie). Alternatieve ammoniakmodificerende middelen zoals lactulose en rifaximin worden niet als standaardzorg beschouwd en zijn tijdens de onderzoeksperiode verboden.
  11. Elke andere gezondheidstoestand die deelname aan het onderzoek naar het oordeel van de hoofdonderzoeker in de weg zou staan.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Ornithine·Fenylacetaat
Ornithine Fenylacetaat wordt intraveneus toegediend via een perifere veneuze katheter. Elke infusie moet gedurende een periode van 120 uur worden toegediend.
Geneesmiddel: Ornithine fenylacetaat

Maximaal 36 patiënten zullen worden opgenomen in 2 groepen [~18 met minimale nierfunctiestoornis (cohort 1) & ~18 met nierfunctiestoornis (cohort 2)] en krijgen OCR-002-infusie gedurende ten minste 72 uur. OCR-002 wordt toegediend in de ader en de farmacokinetiek (pk) wordt beoordeeld voor alle proefpersonen die de infusie krijgen.

De eerste 24 ingeschreven proefpersonen kregen OCR-002 in 3 oplopende dosisniveaus (DL's 1-3) met een maximale beoogde infusiesnelheid gelijk aan 10g/24u.

De overige 12 patiënten (~6 Cohort 1 & ~6 Cohort 2) zullen worden ingeschreven en gedurende 5 dagen continu identieke hoeveelheden OCR-002 van 20 g/24 uur krijgen (dosisniveau 4).

Andere namen:
  • OCR-002

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers dat de toegediende dosis niet verdraagt ​​en een behandeling van graad 3 of 4 heeft ondergaan Opkomende bijwerkingen als maatstaf voor veiligheid en verdraagbaarheid
Tijdsspanne: 30 dagen
Om de veiligheid en verdraagbaarheid van OCR-002 te evalueren bij patiënten met acuut leverfalen/ernstig acuut leverletsel
30 dagen

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Meting van OCR-002 plasmaconcentratie
Tijdsspanne: 24 uur na de laatste infusie
Om het steady-state farmacokinetische en farmacodynamische profiel van OCR-002 te evalueren bij patiënten met een gestoorde en intacte nierfunctie met behulp van urinair fenylacetylglutamine (PAGN) als surrogaatmarker
24 uur na de laatste infusie
Verandering in ammoniak
Tijdsspanne: Basislijn en 72 uur
Evalueren van het effect van OCR-002 op het ammoniakgehalte bij patiënten met acuut leverfalen/ernstig acuut leverletsel
Basislijn en 72 uur
Neurologische functie gemeten volgens de West Haven Criteria (WHC) voor hepatische encefalopathie
Tijdsspanne: 120 uur vanaf het begin van de infusie
De West Haven Criteria (WHC) voor hepatische encefalopathie meet de ernst van encefalopathie en het bewustzijnsniveau van de patiënt. De schaal loopt van 0 tot 4; een minimale score van 0 staat voor een beter resultaat en een maximale totaalscore van 4 staat voor een slechter resultaat. Een score van 0 komt overeen met normaal bewustzijn en gedrag en normaal neurologisch onderzoek. Een score van 1 komt overeen met een licht gebrek aan bewustzijn, een kortere aandachtsspanne en een verstoord optellen of aftrekken; milde asterixis of tremor. Een score van 2 komt overeen met lethargie, gedesoriënteerd of ongepast gedrag, duidelijke sterretjes; onduidelijke spraak. Een score van 3 komt overeen met slaperig maar prikkelbaar, grove desoriëntatie of bizar gedrag, spierstijfheid en clonus; hyperreflexie. Een score van 4 komt overeen met coma en decerebrale houding.
120 uur vanaf het begin van de infusie
Neurologische functie gemeten door het oriëntatielogboek (O-log)
Tijdsspanne: 30 dagen
Het oriëntatielogboek richt zich op oriëntatie op plaats, tijd en omstandigheden. Er staan ​​10 items op het oriëntatielogboek, die worden gescoord van 0-3. Een spontaan correct antwoord wordt beloond met 3 punten. Een spontaan antwoord dat ontbreekt of onjuist is, maar wel een correct antwoord krijgt op basis van een logische cue, wordt beloond met 2 punten. Een score van 1 wordt gegeven als spontane en gecuede antwoorden ontbreken of onjuist zijn, maar een correct antwoord wordt gegeven in een herkenningsformaat. Er wordt een score van 0 gegeven als het spontane, gecuede of herkenningsformaat geen correct antwoord genereert. Scores van de 10 items worden opgeteld en de uiteindelijke score varieert van 0 tot 30.
30 dagen

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

William Lee

Medewerkers

Medical University of South Carolina
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Ocera Therapeutics

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: William M Lee, MD, UT Southwestern Medical Center

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juni 2012

Primaire voltooiing (Werkelijk)

23 februari 2017

Studie voltooiing (Werkelijk)

23 februari 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

24 februari 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

7 maart 2012

Eerst geplaatst (Schatting)

8 maart 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

30 oktober 2018

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

1 oktober 2018

Laatst geverifieerd

1 oktober 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • ALFSG-OCR-002
  • U01DK058369 (NIH)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Ja

Beschrijving IPD-plan

Geanonimiseerde gegevens voor het totale onderzoek zullen worden gedeeld zodra het onderzoek is voltooid.

IPD-tijdsbestek voor delen

De dataset voor openbaar gebruik (PUDS) wordt binnen zes maanden na de publicatiedatum van de primaire uitkomst ingediend bij het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). De PUDS zullen beschikbaar zijn via de NIDDK-repository gedurende de periode die vereist is volgens het NIDDK-beleid voor het delen van gegevens.

IPD-toegangscriteria voor delen

De STOP-ALF PUDS wordt kosteloos ter beschikking gesteld aan onderzoekers en analisten.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • Leerprotocool

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren