Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sikkerhetsstudie av ornitin fenylacetat for å behandle pasienter med akutt leversvikt/alvorlig akutt leverskade (STOP-ALF)

1. oktober 2018 oppdatert av: William Lee

En fase 2a-studie for å evaluere sikkerheten og toleransen til OCR-002 (Ornithine Phenylacetate) ved behandling av pasienter med akutt leversvikt/alvorlig akutt leverskade

Denne fase 2a kliniske studien er designet for å gi data om OCR-002 hos pasienter med akutt leversvikt/akutt leverskade (ALF/ALI) med hensyn til:

  • sikkerhet og tolerabilitet;
  • metabolisme av forbindelsen til glutamin og fenylacetylglutamin (PAGN);
  • dens effekt på sirkulerende ammoniakknivåer og nevrologisk funksjon hos pasienter med og uten nedsatt nyrefunksjon etter kontinuerlig infusjon ved forskjellige infusjonshastigheter.

Forsøkspersonene vil motta opptil 120 timer (5 dager) med legemiddelinfusjon, etterfulgt av et 30 dagers oppfølgingsbesøk etter infusjon. Det forventes at denne tidlige sikkerhets- og tolerabilitetsstudien, med passende PK/PD-data, vil føre til et utviklingsprogram for bruk av OCR-002 i behandlingen av hyperammonemi enten på grunn av ALF eller muligens andre leversykdommer. Hypotesene er:

  • Behandling med OCR-002 er trygg og tolerabel hos pasienter med akutt leversvikt/akutt leverskade på grunn av overdosering av acetaminophen eller medikamentindusert leverskade, autoimmun hepatitt, viral hepatitt eller ubestemte etiologier.
  • En dose på 10-20 g/24 timer (0,42-0,83 g/t) vil oppnå steady state plasmakonsentrasjoner innen 6-12 timer med liten ekstra akkumulering i ALI/ALF-innstillingen.
  • Behandling med OCR-002 vil redusere ammoniakk og forbedre nevrologisk funksjon hos pasienter med akutt leversvikt/alvorlig akutt leverskade.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Det er sterke eksperimentelle og kliniske begrunnelser for bruk av ammoniakksenkende terapier ved ALF. Ammoniakk produseres normalt i tarmen og omdannes av leveren til urea. Når leveren svikter, øker ammoniakk i den systemiske sirkulasjonen og kommer inn i hjernen. Resultatet av en rask økning i ammoniakk eller relaterte forbindelser i hjernesirkulasjonen er hepatisk encefalopati (HE), en reversibel nevropsykiatrisk tilstand som varierer i alvorlighetsgrad fra lett nedsatt oppmerksomhet, til delirium, utvikling av hjerneødem, koma og død. Dette er en fase 2a, multisenter, åpen studie, utført i to kohorter hos pasienter diagnostisert med akutt leversvikt/akutt leverskade (ALF/ALI) som oppfyller inklusjons-/eksklusjonskriterier. Denne studien er designet for å gi data om OCR-002 mht

  • effekten på sirkulerende ammoniakknivåer hos pasienter med akutt leversvikt med og uten nedsatt nyrefunksjon ved forskjellige doser etter enkelt og kontinuerlig infusjon
  • sikkerhet og dosetoleranse samt
  • gi data om metabolittene glutamin og fenylacetylglutamin i denne pasientpopulasjonen.

Det forventes at denne tidlige studien med effekt, sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk/farmakodynamisk (PK/PD) og dosevarierende studie vil føre til et fase 3-utviklingsprogram for bruk av OCR-002 i behandlingen av hyperammonemi på grunn av ALF. Ingen kliniske utfallsmål vil bli formelt studert på grunn av den lille prøvestørrelsen.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

47

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • San Francisco, California, Forente stater, 94107
        • University of California, San Francisco
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Forente stater, 06520
        • Yale University School of Medicine
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forente stater, 60611
        • Northwestern University
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Forente stater, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109
        • University of Michigan Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43210
        • The Ohio State University
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Forente stater, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forente stater, 75390
        • University of Texas Southwestern Medical Center
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Forente stater, 23298
        • Virginia Commonwealth University
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98195
        • University of Washington

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 65 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Menn og kvinner i alderen 18-65 år (har ikke fylt 66 år).
  2. Akutt leversvikt, definert som utvikling av koagulopati (internasjonalt normalisert forhold [INR] ≥1,5) med encefalopati hos en pasient uten tidligere leversykdom i anamnesen, med symptomdebut innen 28 dager etter den inciterende hendelsen. Pasienter kan ha enten en anamnese med overdosering av paracetamol (definert som >4 g/dag innen 7 dager etter presentasjon) og/eller påvisbare nivåer av acetaminofen i serum, med et mønster av leverfunksjonstester som er typiske for paracetamoltoksisitet (bilirubin < 10 mg/ dL og alaninaminotransferase (ALT) ≥1000 IE/L), eller en diagnose av hepatitt A, hepatitt B, legemiddelindusert leverskade, autoimmun hepatitt eller ubestemt årsak basert på standardkriterier.
  3. ALI-pasienter kan også bli registrert (de som oppfyller kriteriene ovenfor pluss koagulopati (INR ≥ 2,0) og ingen tegn på encefalopati)
  4. Skriftlig informert samtykke fra pasienten (ALI) eller pasientens juridisk autoriserte representant eller familiemedlem dersom han/hun anses som encefalopatisk (ALF).
  5. Ammoniakknivå ≥60 μmol/L ved baseline (innen 8 timer før T0/start av infusjon).

  6. Serumkreatininnivåer som følger:

    1. Kohort 1: Kreatinin ≤1,5 ​​mg/dL; og
    2. Kohort 2: Kreatinin >1,5 mg/dL og <10 mg/dL.
  7. Gjennomsnittlig arterielt trykk på >65 mmHg.

Ekskluderingskriterier:

  1. Historie med kronisk leversykdom.
  2. Tegn på åpenbar cerebral herniering, eller ukontrollert intrakraniell hypertensjon ved overvåking av intrakranielt trykk (ICP) (hvis aktuelt).
  3. Bevis på Wilsons sykdom, alkoholisk hepatitt, biliær obstruksjon, iskemisk hepatitt, alvorlig akutt renal tubulær nekrose (ATN) på grunn av sjokk, eller enhver pasient med pågående hypotensjon.
  4. Betydelig gastrointestinal blødning (kaffegrut per nasogastrisk sonde og/eller melena).
  5. Hemodynamisk ustabilitet, definert ved et gjennomsnittlig arterielt trykk på <65 mmHg.
  6. Kardiopulmonale komplikasjoner som lungeødem, aspirasjonspneumoni, hjertesvikt.
  7. QT-intervall på >500 msek ved baseline EKG.
  8. Svangerskap.
  9. Anamnese med malignitet som ikke har blitt helbredet eller kreft i remisjon i mindre enn 1 i løpet av de siste 5 årene. Ikke-melanom hudkreft utelukker ikke deltakelse i forsøket.
  10. Samtidig administrering av legemidler som er kjent for å forstyrre renal utskillelse av fenylacetylglutamin eller de medikamentene som kan indusere hyperammonemi som haloperidol, valproinsyre og systemiske kortikosteroider (forbudt under studien). Alternative ammoniakkmodifiserende midler som laktulose og rifaximin anses ikke som standardbehandling og er forbudt i studieperioden.
  11. Enhver annen helsetilstand som vil utelukke deltakelse i studien etter hovedetterforskerens vurdering.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Ornitin·Fenylacetat
Ornithine Phenylacetate administreres intravenøst ​​gjennom et perifert venekateter. Hver infusjon skal gis over en periode på 120 timer.
Legemiddel: Ornitin Fenylacetat

Opptil 36 pasienter vil bli registrert i 2 grupper [~18 med minimal nyredysfunksjon (Kohort 1) & ~18 med omfattet nyrefunksjon (Kohort 2)] og motta OCR-002-infusjon i minst 72 timer. OCR-002 vil bli administrert i venen og farmakokinetikk (pk) vurdert for alle forsøkspersoner som mottar infusjonen.

De første 24 registrerte forsøkspersonene mottok OCR-002 ved 3 stigende dosenivåer (DLs 1-3) med en maksimal målinfusjonshastighet tilsvarende 10 g/24 timer.

De resterende 12 pasientene (~6 Cohort 1 & ~6 Cohort 2) vil bli registrert og motta identiske mengder OCR-002 med 20 g/24 timer kontinuerlig i 5 dager (dosenivå 4).

Andre navn:
  • OCR-002

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere som ikke tolererer den administrerte dosen og hadde grad 3 eller 4 behandlings akutte bivirkninger som et mål på sikkerhet og tolerabilitet
Tidsramme: 30 dager
For å evaluere sikkerheten og toleransen til OCR-002 hos pasienter med akutt leversvikt/alvorlig akutt leverskade
30 dager

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Måling av OCR-002 Plasmakonsentrasjon
Tidsramme: 24 timer etter siste infusjon
For å evaluere den farmakokinetiske og farmakodynamiske steady state-profilen til OCR-002 hos pasienter med nedsatt og intakt nyrefunksjon ved bruk av urinfenylacetylglutamin (PAGN) som surrogatmarkør
24 timer etter siste infusjon
Endring i ammoniakk
Tidsramme: Grunnlinje og 72 timer
For å evaluere effekten av OCR-002 på ammoniakknivåer hos pasienter med akutt leversvikt/alvorlig akutt leverskade
Grunnlinje og 72 timer
Nevrologisk funksjon målt ved West Haven Criteria (WHC) for hepatisk encefalopati
Tidsramme: 120 timer fra start av infusjon
West Haven Criteria (WHC) for hepatisk encefalopati måler alvorlighetsgraden av encefalopati og pasientens bevissthetsnivå. Skalaen går fra 0 til 4; en minimumsscore på 0 representerer et bedre resultat, og en maksimal totalscore på 4 representerer et dårligere resultat. En score på 0 tilsvarer normal bevissthet og atferd og normal nevrologisk undersøkelse. En poengsum på 1 tilsvarer mild mangel på bevissthet, forkortet oppmerksomhetsspenn og svekket addisjon eller subtraksjon; mild asterixis eller skjelving. En poengsum på 2 tilsvarer sløvhet, desorientert eller upassende oppførsel, åpenbar asterixis; utydelig tale. En poengsum på 3 tilsvarer somnolent, men opphisselig, grov desorientering eller bisarr oppførsel, muskelstivhet og klonus; hyperrefleksi. En poengsum på 4 tilsvarer koma og decerebrert kroppsholdning.
120 timer fra start av infusjon
Nevrologisk funksjon målt av orienteringsloggen (O-log)
Tidsramme: 30 dager
Orienteringsloggen fokuserer på orientering til sted, tid og omstendighet. Det er 10 elementer på orienteringsloggen, som får 0-3. En spontan korrekt respons gis 3 poeng. Et spontant svar som mangler eller er feil, men et korrekt svar gis etter en logisk pekepinn, tildeles 2 poeng. En poengsum på 1 gis hvis spontane og signalerte svar mangler eller er feil, men et korrekt svar gis i et gjenkjenningsformat. En poengsum på 0 gis hvis det spontane, cued- eller gjenkjennelsesformatet ikke genererer et riktig svar. Poeng fra de 10 elementene summeres og den endelige poengsummen varierer fra 0 til 30.
30 dager

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

William Lee

Samarbeidspartnere

Medical University of South Carolina
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Ocera Therapeutics

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: William M Lee, MD, UT Southwestern Medical Center

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. juni 2012

Primær fullføring (Faktiske)

23. februar 2017

Studiet fullført (Faktiske)

23. februar 2017

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

24. februar 2012

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

7. mars 2012

Først lagt ut (Anslag)

8. mars 2012

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

30. oktober 2018

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

1. oktober 2018

Sist bekreftet

1. oktober 2018

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • ALFSG-OCR-002
  • U01DK058369 (NIH)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivelse

Avidentifiserte data for den samlede studien vil bli delt når studien er fullført.

IPD-delingstidsramme

Datasettet for offentlig bruk (PUDS) vil bli sendt til National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) innen seks måneder etter publiseringsdatoen for primærresultatet. PUDS-en vil være tilgjengelig gjennom NIDDK-depotet i den tidsperioden som kreves i henhold til NIDDK-datadelingspolicyen.

Tilgangskriterier for IPD-deling

STOP-ALF PUDS vil bli gjort tilgjengelig uten kostnad for forskere og analytikere.

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • Studieprotokoll

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere