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Sicherheitsstudie zu Ornithinphenylacetat zur Behandlung von Patienten mit akutem Leberversagen/schwerer akuter Leberschädigung (STOP-ALF)

1. Oktober 2018 aktualisiert von: William Lee

Eine Phase-2a-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von OCR-002 (Ornithinphenylacetat) bei der Behandlung von Patienten mit akutem Leberversagen/schwerer akuter Leberschädigung

Diese klinische Studie der Phase 2a soll Daten zu OCR-002 bei Patienten mit akutem Leberversagen/akuter Leberschädigung (ALF/ALI) in Bezug auf Folgendes liefern:

  • Sicherheit und Verträglichkeit;
  • Stoffwechsel der Verbindung zu Glutamin und Phenylacetylglutamin (PAGN);
  • seine Wirkung auf den zirkulierenden Ammoniakspiegel und die neurologische Funktion bei Patienten mit und ohne eingeschränkter Nierenfunktion nach kontinuierlicher Infusion mit unterschiedlichen Infusionsgeschwindigkeiten.

Die Probanden erhalten bis zu 120 Stunden (5 Tage) eine Arzneimittelinfusion, gefolgt von einem 30-tägigen Nachsorgebesuch nach der Infusion. Es wird erwartet, dass diese frühe Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie mit geeigneten PK/PD-Daten zu einem Entwicklungsprogramm für die Verwendung von OCR-002 bei der Behandlung von Hyperammonämie entweder aufgrund von ALF oder möglicherweise anderen Lebererkrankungen führen wird. Die Hypothesen lauten:

  • Die Behandlung mit OCR-002 ist sicher und verträglich bei Patienten mit akutem Leberversagen/akuter Leberschädigung aufgrund einer Paracetamol-Überdosis oder arzneimittelinduzierter Leberschädigung, Autoimmunhepatitis, viraler Hepatitis oder ungeklärten Ätiologien.
  • Eine Dosis von 10–20 g/24 h (0,42–0,83 g/h) erreicht Steady-State-Plasmakonzentrationen innerhalb von 6–12 h mit geringer zusätzlicher Akkumulation in der ALI/ALF-Einstellung.
  • Die Behandlung mit OCR-002 reduziert Ammoniak und verbessert die neurologische Funktion bei Patienten mit akutem Leberversagen/schwerer akuter Leberschädigung.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Es gibt starke experimentelle und klinische Gründe für den Einsatz von ammoniaksenkenden Therapien bei ALF. Ammoniak wird normalerweise im Darm produziert und von der Leber in Harnstoff umgewandelt. Wenn die Leber versagt, steigt Ammoniak im systemischen Kreislauf an und gelangt in das Gehirn. Das Ergebnis eines schnellen Anstiegs von Ammoniak oder verwandten Verbindungen im zerebralen Kreislauf ist die hepatische Enzephalopathie (HE), eine reversible neuropsychiatrische Erkrankung, deren Schweregrad von einer leichten Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit bis hin zu Delirium, der Entwicklung eines Hirnödems, Koma und Tod reicht. Dies ist eine multizentrische, unverblindete Phase-2a-Studie, die in zwei Kohorten an Patienten durchgeführt wurde, bei denen akutes Leberversagen/akute Leberschädigung (ALF/ALI) diagnostiziert wurde und die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllten. Diese Studie soll Daten zu OCR-002 in Bezug auf liefern

  • die Wirkung auf die zirkulierenden Ammoniakspiegel bei Patienten mit akutem Leberversagen mit und ohne eingeschränkter Nierenfunktion bei unterschiedlichen Dosen nach einmaliger und kontinuierlicher Infusion
  • Sicherheit und Dosisverträglichkeit sowie
  • Bereitstellung von Daten zu den Metaboliten Glutamin und Phenylacetylglutamin in dieser Patientenpopulation.

Es wird erwartet, dass diese frühe Studie zu Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD) und Dosisfindung zu einem Phase-3-Entwicklungsprogramm für die Verwendung von OCR-002 bei der Behandlung von Hyperammonämie aufgrund von ALF führen wird. Aufgrund der geringen Stichprobengröße werden keine klinischen Ergebnismessungen formell untersucht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

47

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94107
        • University of California, San Francisco
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06520
        • Yale University School Of Medicine
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30322
        • Emory University
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60611
        • Northwestern University
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Vereinigte Staaten, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109
        • University of Michigan Medical Center
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • The Ohio State University
    • South Carolina
      • Charleston, South Carolina, Vereinigte Staaten, 29425
        • Medical University of South Carolina
    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75390
        • University of Texas Southwestern Medical Center
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Vereinigte Staaten, 23298
        • Virginia Commonwealth University
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98195
        • University of Washington

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Männer und Frauen im Alter von 18 bis 65 Jahren (die das 66. Lebensjahr noch nicht vollendet haben).
  2. Akute Leberinsuffizienz, definiert als Entwicklung einer Koagulopathie (International Normalized Ratio [INR] ≥ 1,5) mit Enzephalopathie bei einem Patienten ohne Lebererkrankung in der Vorgeschichte, mit Beginn der Symptome innerhalb von 28 Tagen nach dem auslösenden Ereignis. Patienten können entweder eine Paracetamol-Überdosierung in der Vorgeschichte (definiert als >4 g/Tag innerhalb von 7 Tagen nach der Vorstellung) und/oder nachweisbare Paracetamol-Spiegel im Serum mit einem für Paracetamol-Toxizität typischen Muster von Leberfunktionstests (Bilirubin < 10 mg/ dL und Alaninaminotransferase (ALT) ≥1000 IE/L) oder eine Diagnose von Hepatitis A, Hepatitis B, arzneimittelinduzierter Leberschädigung, Autoimmunhepatitis oder ungeklärter Ursache basierend auf Standardkriterien.
  3. ALI-Patienten können ebenfalls aufgenommen werden (solche, die die oben genannten Kriterien plus Koagulopathie (INR ≥ 2,0) und keinen Hinweis auf Enzephalopathie erfüllen)
  4. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten (ALI) oder des gesetzlich bevollmächtigten Vertreters oder Familienmitglieds des Patienten, wenn er/sie als enzephalopathisch gilt (ALF).
  5. Ammoniakspiegel ≥ 60 μmol/l zu Studienbeginn (innerhalb von 8 h vor T0/Infusionsbeginn).

  6. Serumkreatininspiegel wie folgt:

    1. Kohorte 1: Kreatinin ≤ 1,5 mg/dL; und
    2. Kohorte 2: Kreatinin > 1,5 mg/dl und < 10 mg/dl.
  7. Mittlerer arterieller Druck von >65 mmHg.

Ausschlusskriterien:

  1. Vorgeschichte einer chronischen Lebererkrankung.
  2. Anzeichen einer offensichtlichen zerebralen Herniation oder einer unkontrollierten intrakraniellen Hypertonie durch Überwachung des intrakraniellen Drucks (ICP) (falls zutreffend).
  3. Hinweise auf Morbus Wilson, alkoholische Hepatitis, Gallenobstruktion, ischämische Hepatitis, schwere akute renale tubuläre Nekrose (ATN) aufgrund eines Schocks oder bei jedem Patienten mit anhaltender Hypotonie.
  4. Signifikante gastrointestinale Blutung (Kaffeesatz per Magensonde und/oder Meläna).
  5. Hämodynamische Instabilität, definiert durch einen mittleren arteriellen Druck von <65 mmHg.
  6. Herz-Lungen-Komplikationen wie Lungenödem, Aspirationspneumonie, Herzinsuffizienz.
  7. QT-Intervall von >500 ms beim Ausgangs-EKG.
  8. Schwangerschaft.
  9. Vorgeschichte von Malignität, die nicht geheilt wurde, oder Krebs in Remission für weniger als 1 innerhalb der letzten 5 Jahre. Nicht-Melanom-Hautkrebs schließt die Teilnahme an der Studie nicht aus.
  10. Gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die renale Ausscheidung von Phenylacetylglutamin beeinträchtigen, oder von Arzneimitteln, die eine Hyperammonämie hervorrufen können, wie Haloperidol, Valproinsäure und systemische Kortikosteroide (während der Studie verboten). Alternative ammoniakmodifizierende Mittel wie Lactulose und Rifaximin gelten nicht als Behandlungsstandard und sind während des Studienzeitraums verboten.
  11. Jeder andere Gesundheitszustand, der nach Einschätzung des Hauptprüfarztes die Teilnahme an der Studie ausschließen würde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Ornithin·Phenylacetat
Ornithinphenylacetat wird intravenös über einen peripheren Venenkatheter verabreicht. Jede Infusion sollte über einen Zeitraum von 120 Stunden verabreicht werden.
Arzneimittel: Ornithinphenylacetat

Bis zu 36 Patienten werden in 2 Gruppen eingeschrieben [~18 mit minimaler Nierenfunktionsstörung (Kohorte 1) & ~18 mit umfassender Nierenfunktion (Kohorte 2)] und erhalten eine OCR-002-Infusion für mindestens 72 Stunden. OCR-002 wird in die Vene verabreicht und die Pharmakokinetik (pk) wird für alle Probanden, die die Infusion erhalten, bewertet.

Die ersten 24 aufgenommenen Probanden erhielten OCR-002 in 3 aufsteigenden Dosisstufen (DLs 1-3) mit einer maximalen Zielinfusionsrate von 10 g/24 h.

Die verbleibenden 12 Patienten (~6 Kohorte 1 und ~6 Kohorte 2) werden aufgenommen und erhalten identische Mengen OCR-002 mit 20 g/24 h kontinuierlich für 5 Tage (Dosisstufe 4).

Andere Namen:
  • OCR-002

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, die die verabreichte Dosis nicht vertragen und bei der Behandlung auftretende unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 hatten, als Maß für Sicherheit und Verträglichkeit
Zeitfenster: 30 Tage
Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von OCR-002 bei Patienten mit akutem Leberversagen/schwerer akuter Leberschädigung
30 Tage

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Messung der OCR-002-Plasmakonzentration
Zeitfenster: 24 Stunden nach der letzten Infusion
Bewertung des pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Steady-State-Profils von OCR-002 bei Patienten mit eingeschränkter und intakter Nierenfunktion unter Verwendung von Phenylacetylglutamin im Urin (PAGN) als Ersatzmarker
24 Stunden nach der letzten Infusion
Änderung des Ammoniaks
Zeitfenster: Basislinie und 72 Stunden
Bewertung der Wirkung von OCR-002 auf den Ammoniakspiegel bei Patienten mit akutem Leberversagen/schwerer akuter Leberschädigung
Basislinie und 72 Stunden
Neurologische Funktion gemessen anhand der West-Haven-Kriterien (WHC) für hepatische Enzephalopathie
Zeitfenster: 120 Stunden ab Beginn der Infusion
Die West-Haven-Kriterien (WHC) für hepatische Enzephalopathie messen den Schweregrad der Enzephalopathie und den Bewusstseinsgrad des Patienten. Die Skala reicht von 0 bis 4; Eine Mindestpunktzahl von 0 steht für ein besseres Ergebnis und eine maximale Gesamtpunktzahl von 4 für ein schlechteres Ergebnis. Ein Wert von 0 entspricht einem normalen Bewusstsein und Verhalten sowie einer normalen neurologischen Untersuchung. Ein Wert von 1 entspricht einem leichten Bewusstseinsverlust, einer verkürzten Aufmerksamkeitsspanne und einer beeinträchtigten Addition oder Subtraktion; leichte Asterixis oder Tremor. Eine Punktzahl von 2 entspricht Lethargie, desorientiertem oder unangemessenem Verhalten, offensichtlichem Asterixis; undeutliches Sprechen. Eine Punktzahl von 3 entspricht Somnolenz, aber erregbarer, starker Desorientierung oder bizarrem Verhalten, Muskelsteifheit und Klonus; Hyperreflexie. Eine Punktzahl von 4 entspricht einer Koma- und Enthirnungshaltung.
120 Stunden ab Beginn der Infusion
Neurologische Funktion gemessen durch das Orientierungsprotokoll (O-Log)
Zeitfenster: 30 Tage
Das Orientierungsprotokoll konzentriert sich auf die Orientierung an Ort, Zeit und Umständen. Es gibt 10 Punkte auf dem Orientierungsprotokoll, die mit 0-3 bewertet werden. Eine spontan richtige Antwort wird mit 3 Punkten bewertet. Eine spontane Antwort, die fehlt oder falsch ist, aber eine richtige Antwort nach einem logischen Hinweis gegeben wird, wird mit 2 Punkten bewertet. Eine Punktzahl von 1 wird vergeben, wenn spontane und animierte Antworten fehlen oder falsch sind, aber eine korrekte Antwort in einem Erkennungsformat bereitgestellt wird. Eine Punktzahl von 0 wird vergeben, wenn das Spontan-, Hinweis- oder Erkennungsformat keine richtige Antwort generiert. Die Punktzahlen der 10 Items werden summiert und die Endpunktzahl reicht von 0 bis 30.
30 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

William Lee

Mitarbeiter

Medical University of South Carolina
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Ocera Therapeutics

Ermittler

  • Hauptermittler: William M Lee, MD, UT Southwestern Medical Center

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2012

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

23. Februar 2017

Studienabschluss (Tatsächlich)

23. Februar 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. Februar 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. März 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

8. März 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

30. Oktober 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. Oktober 2018

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ALFSG-OCR-002
  • U01DK058369 (NIH)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Ja

Beschreibung des IPD-Plans

Anonymisierte Daten für die Gesamtstudie werden nach Abschluss der Studie weitergegeben.

IPD-Sharing-Zeitrahmen

Der öffentlich verwendbare Datensatz (PUDS) wird dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) innerhalb von sechs Monaten nach dem Datum der Veröffentlichung des primären Ergebnisses vorgelegt. Die PUDS werden über das NIDDK-Repository für den Zeitraum verfügbar sein, der gemäß der NIDDK-Datenfreigaberichtlinie erforderlich ist.

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Die STOP-ALF PUDS werden Forschern und Analysten kostenlos zur Verfügung gestellt.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • Studienprotokoll

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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