Estudio de seguridad de ornitina fenilacetato para tratar pacientes con insuficiencia hepática aguda/lesión hepática aguda grave (STOP-ALF)
1 de octubre de 2018 actualizado por: William Lee
Un estudio de fase 2a para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de OCR-002 (fenilacetato de ornitina) en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática aguda/lesión hepática aguda grave
Este estudio clínico de fase 2a está diseñado para proporcionar datos sobre OCR-002 en pacientes con insuficiencia hepática aguda/lesión hepática aguda (ALF/ALI) con respecto a:
- seguridad y tolerabilidad;
- metabolismo del compuesto a glutamina y fenilacetilglutamina (PAGN);
- su efecto sobre los niveles de amoníaco circulante y la función neurológica en pacientes con y sin insuficiencia renal después de una infusión continua a diferentes velocidades de infusión.
Los sujetos recibirán hasta 120 horas (5 días) de infusión del fármaco, seguido de una visita de seguimiento de 30 días después de la infusión. Se prevé que este estudio inicial de seguridad y tolerabilidad, con los datos PK/PD apropiados, conducirá a un programa de desarrollo para el uso de OCR-002 en el tratamiento de la hiperamonemia debida a ALF o posiblemente a otras afecciones hepáticas. Las hipótesis son:
- El tratamiento con OCR-002 es seguro y tolerable en pacientes con insuficiencia hepática aguda/daño hepático agudo debido a sobredosis de paracetamol o daño hepático inducido por fármacos, hepatitis autoinmune, hepatitis viral o etiologías indeterminadas.
- Una dosis de 10 a 20 g/24 h (0,42 a 0,83 g/h) alcanzará concentraciones plasmáticas de estado estacionario en 6 a 12 h con poca acumulación adicional en la configuración ALI/ALF.
- El tratamiento con OCR-002 reducirá el amoníaco y mejorará la función neurológica en pacientes con insuficiencia hepática aguda/lesión hepática aguda grave.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Existe una sólida justificación experimental y clínica para el uso de terapias reductoras de amoníaco en la IHA. El amoníaco normalmente se produce en el intestino y el hígado lo transforma en urea. A medida que el hígado falla, el amoníaco aumenta en la circulación sistémica y entra al cerebro. El resultado de un aumento rápido de amoníaco o compuestos relacionados en la circulación cerebral es la encefalopatía hepática (EH), una afección neuropsiquiátrica reversible que varía en gravedad desde un deterioro leve de la atención hasta el delirio, el desarrollo de edema cerebral, coma y muerte. Este es un estudio de Fase 2a, multicéntrico, abierto, realizado en dos cohortes de pacientes diagnosticados con insuficiencia hepática aguda/lesión hepática aguda (ALF/ALI) que cumplen con los criterios de inclusión/exclusión. Este estudio está diseñado para proporcionar datos sobre OCR-002 con respecto a
- el efecto sobre los niveles de amoníaco circulante en pacientes con insuficiencia hepática aguda con y sin insuficiencia renal a diferentes dosis después de una infusión única y continua
- seguridad y tolerabilidad de la dosis, así como
- proporcionando datos sobre los metabolitos, glutamina y fenilacetilglutamina en esta población de pacientes.
Se prevé que este estudio temprano de eficacia, seguridad, tolerabilidad, farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) y de rango de dosis dará lugar a un programa de desarrollo de fase 3 para el uso de OCR-002 en el tratamiento de la hiperamonemia debida a ALF. No se estudiarán formalmente medidas de resultados clínicos debido al pequeño tamaño de la muestra.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
47
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94107
- University of California, San Francisco
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06520
- Yale University School Of Medicine
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos, 60611
- Northwestern University
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Kansas
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Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
- University of Kansas Medical Center
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109
- University of Michigan Medical Center
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- The Ohio State University
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Medical University of South Carolina
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- University of Texas Southwestern Medical Center
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298
- Virginia Commonwealth University
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
- University of Washington
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años a 65 años (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombres y mujeres, de 18 a 65 años (que no hayan cumplido los 66 años).
- Insuficiencia hepática aguda, definida como el desarrollo de coagulopatía (índice normalizado internacional [INR] ≥1,5) con encefalopatía en un paciente sin antecedentes de enfermedad hepática, con inicio de síntomas dentro de los 28 días posteriores al evento desencadenante. Los pacientes pueden tener antecedentes de sobredosis de acetaminofeno (definida como >4 g/día dentro de los 7 días posteriores a la presentación) y/o niveles detectables de acetaminofeno en el suero, con un patrón de pruebas de función hepática típico de toxicidad por acetaminofeno (bilirrubina <10 mg/día). dL y alanina aminotransferasa (ALT) ≥1000 UI/L), o un diagnóstico de hepatitis A, hepatitis B, daño hepático inducido por fármacos, hepatitis autoinmune o causa indeterminada según los criterios estándar.
- También se pueden inscribir pacientes con ALI (aquellos que cumplen los criterios anteriores más coagulopatía (INR ≥ 2,0) y sin evidencia de encefalopatía)
- Consentimiento informado por escrito del paciente (ALI) o representante legalmente autorizado del paciente o familiar si se considera encefalopático (ALF).
- Nivel de amoníaco ≥60 μmol/L al inicio del estudio (dentro de las 8 h anteriores a T0/inicio de la infusión).
Niveles de creatinina sérica de la siguiente manera:
- Cohorte 1: Creatinina ≤1,5 mg/dL; y
- Cohorte 2: Creatinina >1,5 mg/dL y <10 mg/dL.
- Presión arterial media > 65 mmHg.
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de enfermedad hepática crónica.
- Signos de hernia cerebral evidente o hipertensión intracraneal no controlada mediante el control de la presión intracraneal (PIC) (si corresponde).
- Evidencia de enfermedad de Wilson, hepatitis alcohólica, obstrucción biliar, hepatitis isquémica, necrosis tubular renal (NTA) aguda grave debida a shock o cualquier paciente con hipotensión continua.
- Sangrado gastrointestinal significativo (posos de café por sonda nasogástrica y/o melena).
- Inestabilidad hemodinámica, definida por una presión arterial media <65 mmHg.
- Complicaciones cardiopulmonares como edema pulmonar, neumonía por aspiración, insuficiencia cardíaca.
- Intervalo QT de >500 mseg en el ECG inicial.
- El embarazo.
- Antecedentes de malignidad que no se ha curado o cualquier cáncer en remisión por menos de 1 en los últimos 5 años. Los cánceres de piel no melanoma no excluyen la participación en el ensayo.
- Administración concomitante de fármacos que se sabe que interfieren con la excreción renal de fenilacetilglutamina o aquellos medicamentos que pueden inducir hiperamonemia como haloperidol, ácido valproico y corticosteroides sistémicos (prohibidos durante el estudio). Los agentes modificadores de amoníaco alternativos, como la lactulosa y la rifaximina, no se consideran el estándar de atención y están prohibidos durante el período de estudio.
- Cualquier otra condición de salud que imposibilite la participación en el estudio a juicio del investigador principal.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Ornitina·Fenilacetato
El fenilacetato de ornitina se administra por vía intravenosa, a través de un catéter venoso periférico.
Cada infusión debe administrarse durante un período de 120 horas.
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Se inscribirán hasta 36 pacientes en 2 grupos [~18 con disfunción renal mínima (cohorte 1) y ~18 con función renal comprometida (cohorte 2)] y recibirán una infusión de OCR-002 durante al menos 72 horas. Se administrará OCR-002 en la vena y se evaluará la farmacocinética (pk) para todos los sujetos que reciban la infusión. Los primeros 24 sujetos inscritos recibieron OCR-002 en 3 niveles de dosis ascendentes (DL 1-3) con una tasa de infusión objetivo máxima equivalente a 10 g/24 h. Los 12 pacientes restantes (~6 Cohorte 1 y ~6 Cohorte 2) se inscribirán y recibirán cantidades idénticas de OCR-002 a 20 g/24 horas de forma continua durante 5 días (Nivel de dosis 4).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes que no toleran la dosis administrada y tuvieron eventos adversos emergentes del tratamiento de grado 3 o 4 como medida de seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: 30 dias
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Evaluar la seguridad y tolerabilidad de OCR-002 en pacientes con insuficiencia hepática aguda/lesión hepática aguda grave
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30 dias
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medición de la concentración de plasma OCR-002
Periodo de tiempo: 24 horas después de la última infusión
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Evaluar el perfil farmacocinético y farmacodinámico en estado estacionario de OCR-002 en pacientes con función renal deteriorada e intacta usando fenilacetilglutamina urinaria (PAGN) como marcador sustituto
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24 horas después de la última infusión
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Cambio en amoníaco
Periodo de tiempo: Línea base y 72 horas
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Evaluar el efecto de OCR-002 sobre los niveles de amoníaco en pacientes con insuficiencia hepática aguda/lesión hepática aguda grave
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Línea base y 72 horas
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Función neurológica medida por los criterios de West Haven (WHC) para la encefalopatía hepática
Periodo de tiempo: 120 horas desde el inicio de la infusión
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Los Criterios de West Haven (WHC) para la encefalopatía hepática miden la gravedad de la encefalopatía y el nivel de conciencia del paciente.
La escala va de 0 a 4; una puntuación mínima de 0 representa un mejor resultado y una puntuación total máxima de 4 representa un peor resultado.
Una puntuación de 0 corresponde a una conciencia y comportamiento normales y un examen neurológico normal.
Una puntuación de 1 corresponde a una falta leve de conciencia, un período de atención más corto y problemas de suma o resta; leve asterixis o temblor.
Una puntuación de 2 corresponde a letargo, desorientación o comportamiento inapropiado, asterixis evidente; habla arrastrada.
Una puntuación de 3 corresponde a somnolencia pero despertar, desorientación grave o comportamiento extraño, rigidez muscular y clonus; hiperreflexia.
Una puntuación de 4 corresponde a coma y postura de descerebración.
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120 horas desde el inicio de la infusión
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Función neurológica medida por el registro de orientación (O-log)
Periodo de tiempo: 30 dias
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El registro de orientación se enfoca en la orientación al lugar, tiempo y circunstancia.
Hay 10 elementos en el registro de orientación, que se califican de 0 a 3.
Una respuesta correcta espontánea se otorga 3 puntos.
Una respuesta espontánea que falta o es incorrecta, pero se proporciona una respuesta correcta siguiendo una indicación lógica, se otorgan 2 puntos.
Se otorga una puntuación de 1 si faltan respuestas espontáneas y con pistas o son incorrectas, pero se proporciona una respuesta correcta en un formato de reconocimiento.
Se otorga una puntuación de 0 si el formato espontáneo, con claves o de reconocimiento no genera una respuesta correcta.
Se suman las puntuaciones de los 10 ítems y la puntuación final oscila entre 0 y 30.
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30 dias
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: William M Lee, MD, UT Southwestern Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
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- Zimmerman L, Jornvall H, Bergstrom J. Phenylacetylglutamine and hippuric acid in uremic and healthy subjects. Nephron. 1990;55(3):265-71. doi: 10.1159/000185973.
- Novack, T. (2000). The Orientation Log. The Center for Outcome Measurement in Brain Injury. http://www.tbims.org/combi/olog
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de junio de 2012
Finalización primaria (Actual)
23 de febrero de 2017
Finalización del estudio (Actual)
23 de febrero de 2017
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
24 de febrero de 2012
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
7 de marzo de 2012
Publicado por primera vez (Estimar)
8 de marzo de 2012
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
30 de octubre de 2018
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
1 de octubre de 2018
Última verificación
1 de octubre de 2018
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ALFSG-OCR-002
- U01DK058369 (NIH)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Sí
Descripción del plan IPD
Los datos no identificados para el estudio general se compartirán una vez que se complete el estudio.
Marco de tiempo para compartir IPD
El conjunto de datos de uso público (PUDS) se enviará al Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK) dentro de los seis meses posteriores a la fecha de publicación del resultado primario.
Los PUDS estarán disponibles a través del Depósito NIDDK durante el período de tiempo requerido según la Política de uso compartido de datos NIDDK.
Criterios de acceso compartido de IPD
Los PUDS STOP-ALF estarán disponibles sin costo para investigadores y analistas.
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- Protocolo de estudio
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .