膠芽腫に対する DC ワクチン接種の研究
脳神経膠芽腫多形に対する抗原に関連する神経膠腫幹様細胞を負荷した樹状細胞によるワクチン接種の三重盲検無作為化臨床研究
調査の概要
詳細な説明
診断と治療 (手術 + 放射線 + 化学療法) の進歩にもかかわらず、新たに多形性脳膠芽腫 (GBM) と診断された患者の生存期間の中央値は約 1 年で、再発性 GBM の場合は約 4 か月です。 最近、免疫療法は、患者の生存率を改善する神経膠腫の新しい治療戦略として浮上しています。 通常、患者自身の腫瘍またはペプチド ワクチンからの処理された腫瘍抗原は、抗神経膠腫応答を生成することができます。 私たちの以前の実験では、CD133 + 腫瘍幹様細胞関連抗原がヒト悪性神経膠腫に対して非常に強力な免疫応答を誘発する可能性があることが明らかになりました。再発患者は安全でした。
自己 DC は、各患者の末梢血単核細胞 (PBMC) から取得されます。 幹様細胞関連抗原 (SAA) は、GBM 患者から採取し、フローサイトメトリーで一次培養および選別した神経膠腫幹様細胞を使用して調製します。 ワクチンの製造と最初のワクチンの投与には約 4 週間かかります。 各患者は、最初の 6 週間の間、毎週 1 回、割り当てられた用量で DC の注射を受けます。 DCの投与量は8~10×10^6と定義されています。
免疫療法に DC を利用する臨床試験では、腫瘍細胞に対して強力な免疫応答を示す患者の生存率が大幅に向上することが実証されています。 残念ながら、現時点では、臨床試験の大部分は安全性を示すフェーズ I にありました。 膠芽腫に対する DC の有効性は、無作為化された第 II 相試験でまだ十分ではありません。 以前の第I相研究によると、ここでは、DCワクチン接種の有効性を検証するために、この臨床試験を三重盲検無作為化方法で設計しました.
最近、探索的無作為化第II相臨床試験が完了しました（Cancer immunology &immunotheapy ，2018，1677，1677-1688 ；PubMed ID: 30159779）。 = 22) または生理食塩水プラセボ (n = 21)。 全生存期間 (OS) と無増悪生存期間 (PFS) が分析されました。 参加者は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH1/2) およびテロメラーゼ逆転写酵素 (TERT) の変異 (MT) 状態に基づいて、異なる分子サブグループに階層化されました。 血漿サイトカイン レベル、腫瘍浸潤リンパ球数、および免疫共抑制分子 PD-L1 および B7-H4 も評価されました。 多変量 Cox 回帰分析により、IDH1 および TERT プロモーター MT および B7-H4 発現、原発性 vs 再発性 GBM を調整した後、DCV 治療により OS が大幅に延長されたことが明らかになりました (p = 0.02)。 IDH1 野生型 (WT) TERTMT 患者では、DCV 治療により OS (p < 0.01) および PFS (p = 0.03) が有意に延長され、プラセボと比較してサイトカイン CCL22 および IFN-γ の血漿レベルが増加しました。 B7-H4 発現が低い患者は、DCV 治療後に有意に延長された OS (p = 0.02) を示しました。
本研究では、GBM患者のIDH1WTTERTMTサブグループは、GSC DCVベースの特定の能動免疫療法に対してより反応性が高い。ただし、IDH1WTTERTMTGBM患者は無作為化されていないコホートサンプルで分析され、現在の研究集団は小さすぎて、エントリーと患者募集の人口統計学的基準を決定的に評価できないことに注意してください。 本研究の結果は、IDH1WTTERTMT GBM 患者のランダムコホートで確認する必要があります。 それに伴い、当初の予定を一部修正し、現在新規参加者を募集中です。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国、200040
- 募集
- Huashan Hospital, Fudan University
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コンタクト：
- Liangfu Zhou, M.D.
- 電話番号：86-21-52889999-7206
- メール：lfzhouc@126.com
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コンタクト：
- Chao Tang, M.D.,Ph.D.
- 電話番号：15000678905
- メール：chaotang@fudan.edu.cn
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主任研究者：
- Liangfu Zhou, M.D.
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副調査官：
- Yiwei Chu, M.D.,Ph.D.
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副調査官：
- Yu Yao, M.D.,Ph.D.
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副調査官：
- Chao Tang, M.D
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 組織学的に確認された多形性脳膠芽腫および IDH1 野生型 TERT 変異の分子サブグループを有する患者。
- 腫瘍を最大限安全に切除した患者 (95% 以上) は、手術後 72 時間以内に造影剤 MR で確認されました。
- 18 歳から 70 歳までの年齢。
- Karnofskyパフォーマンススコアが60%以上。
-以下を含む、研究登録から14日以内の適切な臓器機能：
十分な骨髄予備：絶対好中球（セグメント化およびバンド）数、（ANC）≧1.0×10^9/L、血小板≧100×10^9/L;ヘモグロビン≧9g/dL。 肝臓：ビリルビン≦1.3mg/dLまたは0～22mmol/L、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）およびアラニントランスアミナーゼ（ALT）が正常上限の3倍未満（ULN）。 腎臓：年齢（以下）に対する正常な血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス> 60 ml / min / 1.73 m^2。 心電図：正常。
- 書面によるインフォームド コンセントをすべての患者から取得する必要があります。ただし、同意は、将来の医療を害することなくいつでも対象者によって取り消される可能性があることを理解しておいてください。
除外基準:
- 妊娠中または授乳中の患者。 妊娠検査は、研究登録から14日以内にすべての月経中の女性に対して実施されます。
- -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患を有する患者。
- 過免疫（自己免疫疾患など）や免疫低下（骨髄異形成疾患、骨髄不全、エイズ、妊娠中、移植による免疫抑制など）、またはコルチゾールの投薬などの免疫系異常の既往歴のある患者。
- -免疫機能を潜在的に変化させる可能性のある状態の患者（例：エイズ、多発性硬化症、糖尿病、腎不全）。
- 患者は現在、他の治験薬の投与を受けています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：四重
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：アーム DC
このアームでは、患者は手術、化学療法、放射線療法を含む標準治療に加えてDCワクチン接種を受けます。
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従来型または術中 MRI ニューロナビゲーションの助けを借りた腫瘍の最大切除 (≥95%)。
手術後72時間以内に造影MRIにより確認を進めます。
テモゾロミド(TMZ) 200mg・m^-2・d×5日，28日周期。
TMZ の 6 サイクルをお勧めします。
標準線量、3 cm のマージンで腫瘍に 4500 cGy、腫瘍床に 1500 cGy ブースト。
8 ～ 1000 万個の樹状細胞 (DC) - 0.5 ml のリン酸緩衝生理食塩水 (PBS) を使用して、頸部リンパ節への DC の輸送を促進するために、首の後ろの肩に皮内注射で投与します。
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PLACEBO_COMPARATOR：アーム プラセボ
このアームでは、患者は、標準治療に加えて DC ワクチン接種の代わりにブランク プラセボを受け取ります。
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従来型または術中 MRI ニューロナビゲーションの助けを借りた腫瘍の最大切除 (≥95%)。
手術後72時間以内に造影MRIにより確認を進めます。
テモゾロミド(TMZ) 200mg・m^-2・d×5日，28日周期。
TMZ の 6 サイクルをお勧めします。
標準線量、3 cm のマージンで腫瘍に 4500 cGy、腫瘍床に 1500 cGy ブースト。
DCワクチンと同じ外観の生理食塩水。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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免疫療法の分子マーカーを用いた神経膠芽腫の DC ワクチン接種を使用した治療の客観的奏効率 (ORR)。
時間枠：ベースラインから 6 か月まで 4 週間ごと。
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客観的奏効率 (ORR) は、固形腫瘍の奏効評価基準 (RECIST) v1.1 ガイドラインに従って、X 線検査による部分奏効または完全奏効 (PR または CR) を達成した患者の割合として定義されます。分子マーカーは変異に基づいています。 (MT) イソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH1/2) およびテロメラーゼ逆転写酵素 (TERT) の状態。
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ベースラインから 6 か月まで 4 週間ごと。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存
時間枠：ベースラインから 6 か月まで 4 週間ごと。
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無増悪生存期間は、患者が登録された日から、腫瘍が進行した日または患者が何らかの原因で死亡した日までの時間として定義されます。
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ベースラインから 6 か月まで 4 週間ごと。
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全生存
時間枠：手術後2年以内
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全生存期間は、患者が登録された日から患者が何らかの原因で死亡する日までの時間として定義されます。
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手術後2年以内
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Hua W, Yao Y, Chu Y, Zhong P, Sheng X, Xiao B, Wu J, Yang B, Mao Y, Zhou L. The CD133+ tumor stem-like cell-associated antigen may elicit highly intense immune responses against human malignant glioma. J Neurooncol. 2011 Nov;105(2):149-57. doi: 10.1007/s11060-011-0572-y. Epub 2011 Apr 11.
- Hua Wei, Yao Yu, Chu Yiwei, Zhong Ping, Zhang Rong, Zhu Wei, Wu Jingsong, Ma Dexuan, Xu Ming, Mao Ying, Zhou Liangfu. Phase I study of dendritic cells pulsed with tumor stem-like cells associated antigens against malignant glioma in recurrent patients. Chinese Journal of Neurosurgery (Chinese). 2011, 27(1): 90-94.
- Xu M, Yao Y, Hua W, Wu Z, Zhong P, Mao Y, Zhou L, Luo F, Chu Y. Mouse glioma immunotherapy mediated by A2B5+ GL261 cell lysate-pulsed dendritic cells. J Neurooncol. 2014 Feb;116(3):497-504. doi: 10.1007/s11060-013-1334-9. Epub 2014 Jan 8.
- Yao Y, Luo F, Tang C, Chen D, Qin Z, Hua W, Xu M, Zhong P, Yu S, Chen D, Ding X, Zhang Y, Zheng X, Yang J, Qian J, Deng Y, Hoon DSB, Hu J, Chu Y, Zhou L. Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: an exploratory randomized phase II clinical trial. Cancer Immunol Immunother. 2018 Nov;67(11):1777-1788. doi: 10.1007/s00262-018-2232-y. Epub 2018 Aug 22.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予期された)
研究の完了 (予期された)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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