Studie av DC-vaksinasjon mot glioblastom
En trippelblind randomisert klinisk studie av vaksinasjon med dendrittiske celler lastet med gliom stamlignende celler assosiert antigener mot hjerneglioblastom multiform
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
Til tross for fremskritt innen diagnose og behandling (kirurgi + stråling + kjemoterapi), er median overlevelse for pasienter med nylig diagnostisert hjerne glioblastoma multiform (GBM) ca. ett år, for tilbakevendende GBM er ca. 4 måneder. Nylig har immunterapi dukket opp som en ny behandlingsstrategi for gliom med forbedring av pasientoverlevelse. Vanligvis er behandlede tumorantigener fra pasientens egen svulst eller en peptidvaksine i stand til å produsere en anti-gliomrespons. Vårt forrige eksperiment avslørte at CD133+-svulststamlignende celleassosierte antigener kunne fremkalle svært intensiv immunrespons mot humant malignt gliom, og i fase I-studien har vi bekreftet at DC-vaksine lastet med gliomstamlignende celler assosiert antigener mot malignt gliom i tilbakevendende pasienter var trygge.
Autologe DC-er vil bli hentet fra perifere mononukleære blodceller (PBMC) fra hver pasient. Stamlignende celleassosierte antigener (SAA) vil bli tilberedt med gliomstamlignende celler som høstes fra pasienter med GBM og primærdyrkes og sorteres flowcytometrisk og deretter bestråles. Omtrent 4 uker vil være nødvendig for vaksineproduksjon og første vaksineadministrasjon. Hver pasient vil få en injeksjon med DCs i den tildelte dosen en gang hver uke i løpet av de første 6 ukene. Dosen av DCs er definert som 8~10×10^6.
Kliniske studier som bruker DC-er for immunterapi har vist betydelig overlevelsesfordel for pasienter som viser robuste immunresponser mot tumorceller. Dessverre var på det nåværende tidspunkt flertallet av kliniske studier i fase I som illustrerte sikkerheten. Effekten av DCs mot glioblastom er fortsatt mangel på tilstrekkelig randomisert fase II-studie. I henhold til vår tidligere fase I-studie designet vi denne kliniske studien på en trippelblind randomisert måte for å validere effekten av DCs-vaksinasjon.
Nylig har en eksplorativ, randomisert fase II klinisk studie blitt fullført (Cancer immunology &immunotheapy ，2018，1677，1677-1688； PubMed ID: 30159779）， 43 DC1-pasienter var enten randomiserte etter 1-operasjoner i forhold til en randomisert pasient = 22) eller normal saltvannsplacebo (n = 21). Total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) ble analysert. Deltakerne ble stratifisert i forskjellige molekylære undergrupper basert på mutasjonsstatus (MT) til isocitrat dehydrogenase (IDH1/2) og telomerase revers transkriptase (TERT). Plasmacytokinnivåer, tumorinfiltrerende lymfocyttantall og immunko-inhiberende molekyler PD-L1 og B7-H4 ble også vurdert. Multivariat Cox-regresjonsanalyse avslørte at DCV-behandling signifikant forlenget OS (p = 0,02) etter justering for IDH1- og TERT-promoter MT og B7-H4-ekspresjon, primær vs tilbakevendende GBM. Blant IDH1wild type (WT) TERTMT-pasienter, forlenget DCV-behandling signifikant OS (p < 0,01) og PFS (p = 0,03) og økte plasmanivåer av cytokinene CCL22 og IFN-γ sammenlignet med placebo. Pasienter med lavt B7-H4-ekspresjon viste signifikant forlenget OS (p = 0,02) etter DCV-behandling.
I denne studien var IDH1WTTERTMT-undergrupper av GBM-pasienter mer responsive på GSC DCV-basert spesifikk aktiv immunterapi. Imidlertid bemerkes det at IDH1WTTERTMTGBM-pasienter ble analysert i en kohortprøver som ikke er randomiserte, og den nåværende studiepopulasjonen er for liten til å evaluere endelig demografiske kriterier for innreise og pasientrekruttering. resultatene av denne studien bør bekreftes i en tilfeldig kohort av IDH1WTTERTMT GBM-pasienter. Derfor har vi gjort noen endringer i den opprinnelige planen, og rekrutterer for tiden nye deltakere.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Kina, 200040
- Rekruttering
- Huashan Hospital, Fudan University
-
Ta kontakt med:
- Liangfu Zhou, M.D.
- Telefonnummer: 86-21-52889999-7206
- E-post: lfzhouc@126.com
-
Ta kontakt med:
- Chao Tang, M.D.,Ph.D.
- Telefonnummer: 15000678905
- E-post: chaotang@fudan.edu.cn
-
Hovedetterforsker:
- Liangfu Zhou, M.D.
-
Underetterforsker:
- Yiwei Chu, M.D.,Ph.D.
-
Underetterforsker:
- Yu Yao, M.D.,Ph.D.
-
Underetterforsker:
- Chao Tang, M.D
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienter med histologisk bekreftet hjerne glioblastoma multiforme og molekylære undergrupper av IDH1 villtype TERT-mutasjon.
- Pasienter med maksimal sikker reseksjon av svulsten (≥95%) bekreftet med kontrast MR innen 72 timer etter operasjonen.
- Alder fra 18 til 70 år.
- Karnofsky ytelsesscore på ≥ 60 %.
Tilstrekkelig organfunksjon innen 14 dager etter studieregistrering, inkludert følgende:
Tilstrekkelig benmargsreserve: absolutt antall nøytrofiler (segmentert og bånd), (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, blodplater ≥100×10^9/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL. Lever: bilirubin ≤1,3 mg/dL eller 0-22 mmol/L, aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) < 3×øvre normalgrense (ULN). Nyre: Normalt serum kreatinin for alder (under) eller kreatininclearance >60 ml/min/1,73 m^2. Elektrokardiogram: normal.
- Skriftlig informert samtykke må innhentes fra alle pasienter, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av subjektet når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
Ekskluderingskriterier:
- Gravide eller ammende pasienter. Graviditetstesting vil bli utført på alle kvinner med menstruasjon innen 14 dager etter studieregistrering.
- Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.
- Pasienter med anamnes på abnormiteter i immunsystemet som hyperimmunitet (f.eks. autoimmune sykdommer) og hypoimmunitet (f.eks. myelodysplastiske lidelser, margsvikt, AIDS, pågående graviditet, transplantasjonsimmunundertrykkelse) eller medisinering av kortisol.
- Pasienter med tilstander som potensielt kan endre immunfunksjonen (f.eks. AIDS, multippel sklerose, diabetes, nyresvikt).
- Pasienter mottok for tiden andre undersøkelsesmidler.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: TILFELDIG
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: FIDOBBELT
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: Arm DC
I denne armen vil pasientene motta DC-vaksinasjon i tillegg til standardbehandlingen, inkludert kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling.
|
Maksimal reseksjon av svulsten (≥95%) ved hjelp av konvensjonell eller intraoperativ MR-nevronavigasjon.
Bekreftelsen vil bli utført med kontrast-MR innen 72 timer etter operasjonen.
Temozolomide(TMZ), 200mg·m^-2·d ×5 dager，28 dager hver syklus.
6 sykluser med TMZ anbefales.
Standarddose, 4500 cGy til tumor med 3 cm marginer, 1500 cGy boost til tumorseng.
Åtte til ti millioner dendrittiske celler (DCs) - administrert via intradermale injeksjoner i 0,5 ml fosfatbufret saltvann (PBS) i skuldrene nær baksiden av nakken for å lette transport av DCs til de cervikale lymfeknutene.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Arm placebo
I denne armen vil pasientene få blank placebo i stedet for DC-vaksinasjonen i tillegg til standardbehandlingen.
|
Maksimal reseksjon av svulsten (≥95%) ved hjelp av konvensjonell eller intraoperativ MR-nevronavigasjon.
Bekreftelsen vil bli utført med kontrast-MR innen 72 timer etter operasjonen.
Temozolomide(TMZ), 200mg·m^-2·d ×5 dager，28 dager hver syklus.
6 sykluser med TMZ anbefales.
Standarddose, 4500 cGy til tumor med 3 cm marginer, 1500 cGy boost til tumorseng.
Saltvann som har samme utseende som DC-vaksine.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR) av behandlingen ved bruk av DC-vaksinasjon for glioblastom med molekylære markører for immunterapi.
Tidsramme: Hver 4. uke fra baseline til 6 måneder.
|
Den objektive responsraten (ORR) er definert som andelen pasienter som oppnår radiografisk delvis eller fullstendig respons (PR eller CR) i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-retningslinjen. Molekylære markører er basert på mutasjonen (MT) status for isocitrat dehydrogenase (IDH1/2) og telomerase revers transkriptase (TERT).
|
Hver 4. uke fra baseline til 6 måneder.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: Hver 4. uke fra baseline til 6 måneder.
|
Progresjonsfri overlevelse er definert som tiden fra den dagen pasienten er innskrevet til datoen da svulsten utvikler seg eller datoen da pasienten dør uansett årsak.
|
Hver 4. uke fra baseline til 6 måneder.
|
|
Total overlevelse
Tidsramme: innen 2 år etter operasjonen
|
Samlet overlevelse er definert som tiden fra den dagen pasienten er innskrevet til datoen da pasienten dør uansett årsak.
|
innen 2 år etter operasjonen
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Liangfu Zhou, M.D., Huashan Hospital
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Hua W, Yao Y, Chu Y, Zhong P, Sheng X, Xiao B, Wu J, Yang B, Mao Y, Zhou L. The CD133+ tumor stem-like cell-associated antigen may elicit highly intense immune responses against human malignant glioma. J Neurooncol. 2011 Nov;105(2):149-57. doi: 10.1007/s11060-011-0572-y. Epub 2011 Apr 11.
- Hua Wei, Yao Yu, Chu Yiwei, Zhong Ping, Zhang Rong, Zhu Wei, Wu Jingsong, Ma Dexuan, Xu Ming, Mao Ying, Zhou Liangfu. Phase I study of dendritic cells pulsed with tumor stem-like cells associated antigens against malignant glioma in recurrent patients. Chinese Journal of Neurosurgery (Chinese). 2011, 27(1): 90-94.
- Xu M, Yao Y, Hua W, Wu Z, Zhong P, Mao Y, Zhou L, Luo F, Chu Y. Mouse glioma immunotherapy mediated by A2B5+ GL261 cell lysate-pulsed dendritic cells. J Neurooncol. 2014 Feb;116(3):497-504. doi: 10.1007/s11060-013-1334-9. Epub 2014 Jan 8.
- Yao Y, Luo F, Tang C, Chen D, Qin Z, Hua W, Xu M, Zhong P, Yu S, Chen D, Ding X, Zhang Y, Zheng X, Yang J, Qian J, Deng Y, Hoon DSB, Hu J, Chu Y, Zhou L. Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: an exploratory randomized phase II clinical trial. Cancer Immunol Immunother. 2018 Nov;67(11):1777-1788. doi: 10.1007/s00262-018-2232-y. Epub 2018 Aug 22.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær fullføring (FORVENTES)
Studiet fullført (FORVENTES)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- DC81001115
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .