Studie der DC-Impfung gegen Glioblastom

Trotz der Fortschritte in Diagnose und Behandlung (Operation + Bestrahlung + Chemotherapie) beträgt die mediane Überlebenszeit für Patienten mit neu diagnostiziertem Brain Glioblastoma Multiform (GBM) etwa ein Jahr, für rezidivierendes GBM etwa 4 Monate. Vor kurzem hat sich die Immuntherapie als eine neuartige Behandlungsstrategie für Gliom herausgestellt, die das Überleben der Patienten verbessert. Üblicherweise sind prozessierte Tumorantigene aus dem eigenen Tumor des Patienten oder ein Peptidimpfstoff in der Lage, eine Anti-Gliom-Reaktion hervorzurufen. Unser vorheriges Experiment zeigte, dass die mit CD133+-Tumorstammzellen assoziierten Antigene eine hochintensive Immunantwort gegen malignes Gliom beim Menschen hervorrufen könnten, und in einer Phase-I-Studie haben wir bestätigt, dass DC-Impfstoff, der mit Gliom-Stammzellen assoziierte Antigene gegen malignes Gliom enthält, in wiederkehrenden Patienten war von Sicherheit.

Autologe DCs werden aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von jedem Patienten erhalten. Stammzellen-assoziierte Antigene (SAA) werden mit Gliom-Stammzellen präpariert, die von Patienten mit GBM geerntet und primär kultiviert und durchflusszytometrisch sortiert und dann bestrahlt werden. Für die Impfstoffherstellung und die erste Impfstoffverabreichung werden etwa 4 Wochen benötigt. Jeder Patient erhält während der ersten 6 Wochen einmal wöchentlich eine DC-Injektion in der ihm zugewiesenen Dosis. Die DC-Dosis ist definiert als 8~10×10^6.

Klinische Studien, die DCs für die Immuntherapie verwenden, haben einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten gezeigt, die eine robuste Immunantwort gegen Tumorzellen aufweisen. Leider befinden sich derzeit die meisten klinischen Studien in Phase I, die die Sicherheit belegen. Zur Wirksamkeit von DCs gegen Glioblastome fehlen noch ausreichend randomisierte Phase-II-Studien. Gemäß unserer vorherigen Phase-I-Studie haben wir diese klinische Studie hier dreifach verblindet und randomisiert konzipiert, um die Wirksamkeit der DC-Impfung zu validieren.

Kürzlich wurde eine explorative randomisierte klinische Phase-II-Studie abgeschlossen (Cancer immunology & immunotheapy, 2018, 1677, 1677-1688, PubMed ID: 30159779), 43 GBM-Patienten wurden nach der Operation im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder DCV (n = 22) oder Placebo mit normaler Kochsalzlösung (n = 21). Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) wurden analysiert. Die Teilnehmer wurden basierend auf dem Mutationsstatus (MT) der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH1/2) und der Telomerase-Reverse-Transkriptase (TERT) in verschiedene molekulare Untergruppen eingeteilt. Plasma-Zytokin-Spiegel, Tumor-infiltrierende Lymphozytenzahlen und immun-co-inhibitorische Moleküle PD-L1 und B7-H4 wurden ebenfalls bewertet. Die multivariate Cox-Regressionsanalyse ergab, dass die DCV-Behandlung das OS signifikant verlängerte (p = 0,02), nachdem die IDH1- und TERT-Promotor-MT- und B7-H4-Expression angepasst wurde, primäres vs. rezidivierendes GBM. Bei IDH1-Wildtyp (WT)-TERMTT-Patienten verlängerte die DCV-Behandlung das OS (p < 0,01) und das PFS (p = 0,03) signifikant und erhöhte die Plasmaspiegel der Zytokine CCL22 und IFN-γ im Vergleich zu Placebo. Patienten mit niedriger B7-H4-Expression zeigten nach DCV-Behandlung ein signifikant verlängertes OS (p = 0,02).

In der vorliegenden Studie sprachen IDH1WTTERTMT-Untergruppen von GBM-Patienten besser auf GSC-DCV-basierte spezifische aktive Immuntherapie an. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass IDH1WTTERTMTGBM-Patienten in Kohortenproben analysiert wurden, die nicht randomisiert sind, und dass die vorliegende Studienpopulation zu klein ist, um abschließende demografische Kriterien für die Aufnahme und Patientenrekrutierung zu bewerten. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie sollten in einer zufälligen Kohorte von IDH1WTTERTMT-GBM-Patienten bestätigt werden. Dementsprechend haben wir einige Änderungen am ursprünglichen Plan vorgenommen und rekrutieren derzeit neue Teilnehmer.