Studie av DC-vaccination mot glioblastom

Trots framstegen inom diagnos och behandling (kirurgi +strålning +kemoterapi) är medianöverlevnaden för patienter med nydiagnostiserade hjärnglioblastom multiform (GBM) cirka ett år, för återkommande GBM är cirka 4 månader. På senare tid har immunterapi dykt upp som en ny behandlingsstrategi för gliom med förbättrad patientöverlevnad. Vanligtvis är bearbetade tumörantigener från patientens egen tumör eller ett peptidvaccin i stånd att producera ett antigliomsvar. Vårt tidigare experiment avslöjade att de CD133+-tumörstamliknande celler associerade antigenerna kunde framkalla ett mycket intensivt immunsvar mot humant maligna gliom, och i fas I-studien har vi bekräftat att DC-vaccin laddat med gliomstamliknande celler associerade antigener mot maligna gliom i återkommande patienter var av säkerhet.

Autologa DC kommer att erhållas från perifera mononukleära blodceller (PBMC) från varje patient. Stamliknande cellassocierade antigener (SAA) kommer att beredas med gliomstamliknande celler som skördas från patienter med GBM och primärodlade och sorterade flödescytometriskt och sedan bestrålade. Cirka 4 veckor kommer att krävas för vaccinproduktion och den första vaccinadministreringen. Varje patient kommer att få en injektion med DCs i hans/hennes tilldelade dos en gång i veckan under de första 6 veckorna. Dosen av DCs definieras som 8~10×10^6.

Kliniska prövningar som använder DCs för immunterapi har visat betydande överlevnadsfördelar för patienter som uppvisar robusta immunsvar mot tumörceller. Tyvärr var majoriteten av de kliniska prövningarna för närvarande i fas I som visade säkerheten. Effekten av DCs mot glioblastom är fortfarande bristen på tillräcklig randomiserad fas II-studie. Enligt vår tidigare fas I-studie utformade vi här denna kliniska prövning på ett trippelblindt randomiserat sätt för att validera effektiviteten av DCs-vaccination.

Nyligen har en explorativ randomiserad klinisk fas II-studie slutförts (Cancerimmunologi & immunterapi ，2018，1677，1677-1688； PubMed ID: 30159779）， 43 patienter efter 1 operation var 43 patienter efter 1 slumpmässigt kirurgiskt ingrepp. = 22) eller normal saltlösning placebo (n = 21). Total överlevnad (OS) och progressionsfri överlevnad (PFS) analyserades. Deltagarna stratifierades i olika molekylära undergrupper baserat på mutationsstatus (MT) för isocitratdehydrogenas (IDH1/2) och telomeras omvänt transkriptas (TERT). Plasmacytokinnivåer, tumörinfiltrerande lymfocytantal och immunko-inhiberande molekyler PD-L1 och B7-H4 bedömdes också. Multivariat Cox-regressionsanalys avslöjade att DCV-behandling signifikant förlängde OS (p = 0,02) efter justering för IDH1 och TERT-promotor MT och B7-H4-uttryck, primär vs återkommande GBM. Bland IDH1wild type (WT) TERTMT-patienter förlängde DCV-behandling signifikant OS (p < 0,01) och PFS (p = 0,03) och ökade plasmanivåerna av cytokinerna CCL22 och IFN-γ jämfört med placebo. Patienter med lågt B7-H4-uttryck visade signifikant förlängt OS (p = 0,02) efter DCV-behandling.

I den aktuella studien var IDH1WTTERTMT-undergrupper av GBM-patienter mer lyhörda för GSC DCV-baserad specifik aktiv immunterapi. Det noteras dock att IDH1WTTERTMTGBM-patienter analyserades i en kohortprover som inte är randomiserade och den aktuella studiepopulationen är för liten för att definitivt utvärdera demografiska kriterier för inträde och patientrekrytering. Resultaten av denna studie bör bekräftas i en slumpmässig kohort av IDH1WTTERTMT GBM-patienter. Därför har vi gjort några ändringar av den ursprungliga planen och rekryterar för närvarande nya deltagare.