Undersøgelse af DC-vaccination mod glioblastom

På trods af fremskridt inden for diagnose og behandling (kirurgi + stråling + kemoterapi) er median overlevelse for patienter med nyligt diagnosticeret hjerne glioblastoma multiform (GBM) omkring et år, for tilbagevendende GBM er omkring 4 måneder. For nylig er immunterapi dukket op som en ny behandlingsstrategi for gliom med forbedring af patientoverlevelse. Normalt er behandlede tumorantigener fra patientens egen tumor eller en peptidvaccine i stand til at frembringe et anti-gliomrespons. Vores tidligere eksperiment afslørede, at de CD133+ tumorstamlignende celler associerede antigener kunne fremkalde et meget intensivt immunrespons mod humant malignt gliom, og i fase I-studie har vi bekræftet, at DC-vaccine fyldt med gliomstamlignende celler associerede antigener mod malignt gliom i tilbagevendende patienter var af sikkerhed.

Autologe DC'er vil blive opnået fra perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) fra hver patient. Stamlignende celleassocierede antigener (SAA) vil blive fremstillet med gliomstamlignende celler, der høstes fra patienter med GBM og primært dyrkes og sorteres flowcytometrisk og derefter bestråles. Cirka 4 uger vil være påkrævet til vaccineproduktion og den første vaccineadministration. Hver patient vil modtage en indsprøjtning af DC'er i hans/hendes tildelte dosis en gang om ugen i løbet af de første 6 uger. Dosis af DC'er er defineret som 8~10×10^6.

Kliniske forsøg, der anvender DC'er til immunterapi, har vist betydelig overlevelsesfordel for patienter, der udviser robuste immunresponser mod tumorceller. Desværre var størstedelen af ​​de kliniske forsøg på nuværende tidspunkt i fase I, der illustrerede sikkerheden. Effektiviteten af ​​DC'er mod glioblastom er stadig mangel på tilstrækkelig randomiseret fase II undersøgelse. I henhold til vores tidligere fase I-studie designede vi her dette kliniske forsøg på en triple-blind randomiseret måde for at validere effektiviteten af ​​DCs-vaccination.

For nylig er et eksplorativt, randomiseret fase II klinisk forsøg blevet afsluttet (Cancerimmunologi & immunterapi ，2018，1677，1677-1688； PubMed ID: 30159779）， 43 GBM-patienter i forhold til en randomiseret efter 1-operation var enten 43 patienter efter 1 operation = 22) eller normal saltvandsplacebo (n = 21). Samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) blev analyseret. Deltagerne blev stratificeret i forskellige molekylære undergrupper baseret på mutations (MT) status for isocitrat dehydrogenase (IDH1/2) og telomerase revers transkriptase (TERT). Plasmacytokinniveauer, tumorinfiltrerende lymfocyttal og immun-co-inhiberende molekyler PD-L1 og B7-H4 blev også vurderet. Multivariat Cox-regressionsanalyse afslørede, at DCV-behandling signifikant forlængede OS (p = 0,02) efter justering for IDH1- og TERT-promoter MT og B7-H4-ekspression, primær versus tilbagevendende GBM. Blandt IDH1-vildtype (WT) TERTMT-patienter forlængede DCV-behandling signifikant OS (p < 0,01) og PFS (p = 0,03) og øgede plasmaniveauer af cytokiner CCL22 og IFN-γ sammenlignet med placebo. Patienter med lav B7-H4-ekspression viste signifikant forlænget OS (p = 0,02) efter DCV-behandling.

I denne undersøgelse er IDH1WTTERTMT-undergrupper af GBM-patienter mere lydhøre over for GSC DCV-baseret specifik aktiv immunterapi. Det bemærkes dog, at IDH1WTTERTMTGBM-patienter blev analyseret i en kohorteprøver, som ikke er randomiserede, og den nuværende undersøgelsespopulation er for lille til at evaluere endeligt demografiske kriterier for indrejse og patientrekruttering. resultaterne af denne undersøgelse bør bekræftes i en tilfældig kohorte af IDH1WTTERTMT GBM-patienter. Derfor har vi lavet nogle ændringer til den oprindelige plan og er i øjeblikket ved at rekruttere nye deltagere.