Estudo da Vacinação DC Contra Glioblastoma
Um estudo clínico randomizado triplo-cego de vacinação com células dendríticas carregadas com antígenos associados a células-tronco de glioma contra glioblastoma multiforme cerebral
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Apesar dos avanços no diagnóstico e tratamento (cirurgia + radiação + quimioterapia), a sobrevida média para pacientes com glioblastoma multiforme (GBM) cerebral recém-diagnosticado é de cerca de um ano, para GBM recorrente é de cerca de 4 meses. Recentemente, a imunoterapia emergiu como uma nova estratégia de tratamento para glioma, melhorando a sobrevida do paciente. Normalmente, os antígenos tumorais processados do próprio tumor do paciente ou uma vacina peptídica são capazes de produzir uma resposta anti-glioma. Nosso experimento anterior revelou que os antígenos associados às células-tronco do tumor CD133+ poderiam provocar uma resposta imune altamente intensa contra o glioma maligno humano e, no estudo de fase I, confirmamos que a vacina DC carregada com células-tronco do glioma associa antígenos contra o glioma maligno em pacientes recorrentes era de segurança.
DCs autólogas serão obtidas de células mononucleares de sangue periférico (PBMCs) de cada paciente. Antígenos associados a células-tronco (SAA) serão preparados com células-tronco de glioma colhidas de pacientes com GBM e cultivadas e classificadas por citometria de fluxo e depois irradiadas. Aproximadamente 4 semanas serão necessárias para a produção da vacina e a primeira administração da vacina. Cada paciente receberá uma injeção de DCs em sua dose atribuída uma vez por semana durante as primeiras 6 semanas. A dose de DCs é definida como 8~10×10^6.
Ensaios clínicos que utilizam DCs para imunoterapia demonstraram benefício de sobrevida significativo para pacientes que exibem respostas imunes robustas contra células tumorais. Infelizmente, na atualidade a maioria dos ensaios clínicos estavam na fase I que ilustravam a segurança. A eficácia das CDs contra o glioblastoma ainda carece de estudos suficientes randomizados de fase II. De acordo com nosso estudo anterior de fase I, aqui projetamos este ensaio clínico de forma randomizada triplo-cega para validar a eficácia da vacinação contra DCs.
Recentemente, um ensaio clínico exploratório randomizado de fase II foi concluído （Imunologia do câncer e imunoterapia ，2018，1677，1677-1688; PubMed ID: 30159779））, 43 pacientes com GBM foram randomizados após a cirurgia em uma proporção de 1:1 para receber DCV (n = 22) ou placebo salino normal (n = 21). A sobrevida global (OS) e a sobrevida livre de progressão (PFS) foram analisadas. Os participantes foram estratificados em diferentes subgrupos moleculares com base no estado de mutação (MT) da isocitrato desidrogenase (IDH1/2) e da transcriptase reversa da telomerase (TERT). Os níveis de citocinas plasmáticas, o número de linfócitos infiltrantes do tumor e as moléculas imunes coinibitórias PD-L1 e B7-H4 também foram avaliados. A análise de regressão multivariada de Cox revelou que o tratamento com DCV prolongou significativamente a OS (p = 0,02) após o ajuste para IDH1 e promotor de TERT MT e expressão de B7-H4, GBM primário vs recorrente. Entre os pacientes com TERTMT de tipo selvagem IDH1 (WT), o tratamento com DCV prolongou significativamente a OS (p < 0,01) e PFS (p = 0,03) e aumentou os níveis plasmáticos de citocinas CCL22 e IFN-γ em comparação com placebo. Pacientes com baixa expressão de B7-H4 apresentaram OS significativamente prolongado (p = 0,02) após o tratamento DCV.
No presente estudo, os subgrupos IDH1WTTERTMT de pacientes com GBM são mais responsivos à imunoterapia ativa específica baseada em GSC DCV. No entanto, observa-se que os pacientes IDH1WTTERTMTGBM foram analisados em amostras de coorte que não são randomizadas e a população do presente estudo é muito pequena para avaliar de forma conclusiva os critérios demográficos para entrada e recrutamento de pacientes. os resultados do presente estudo devem ser confirmados em uma coorte aleatória de pacientes com GBM IDH1WTTERTMT. Nesse sentido, fizemos algumas modificações no plano original e estamos recrutando novos participantes.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Shanghai
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Shanghai, Shanghai, China, 200040
- Recrutamento
- Huashan Hospital, Fudan University
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Contato:
- Liangfu Zhou, M.D.
- Número de telefone: 86-21-52889999-7206
- E-mail: lfzhouc@126.com
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Contato:
- Chao Tang, M.D.,Ph.D.
- Número de telefone: 15000678905
- E-mail: chaotang@fudan.edu.cn
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Investigador principal:
- Liangfu Zhou, M.D.
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Subinvestigador:
- Yiwei Chu, M.D.,Ph.D.
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Subinvestigador:
- Yu Yao, M.D.,Ph.D.
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Subinvestigador:
- Chao Tang, M.D
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com glioblastoma cerebral multiforme confirmado histologicamente e subgrupos moleculares de mutação TERT de tipo selvagem IDH1。
- Pacientes com ressecção segura máxima do tumor (≥95%) confirmada com RM com contraste em até 72 horas após a cirurgia.
- Idade de 18 a 70 anos.
- Pontuação de desempenho de Karnofsky de ≥ 60%.
Função adequada do órgão dentro de 14 dias após o registro no estudo, incluindo o seguinte:
Reserva de medula óssea adequada: contagem absoluta de neutrófilos (segmentados e em bandas), (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, plaquetas ≥100×10^9/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL. Hepático: bilirrubina ≤1,3 mg/dL ou 0-22 mmol/L, aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) < 3×limite superior da normalidade (LSN). Renal: Creatinina sérica normal para a idade (abaixo) ou depuração de creatinina >60 ml/min/1,73 m^2. Eletrocardiograma: normal.
- O consentimento informado por escrito deve ser obtido de todos os pacientes, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo de cuidados médicos futuros.
Critério de exclusão:
- Pacientes grávidas ou amamentando. O teste de gravidez será realizado em todas as mulheres menstruadas dentro de 14 dias após a inscrição no estudo.
- Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
- Pacientes com histórico de anormalidades do sistema imunológico, como hiperimunidade (por exemplo, doenças autoimunes) e hipoimunidade (por exemplo, distúrbios mielodisplásicos, falhas na medula, AIDS, gravidez em andamento, imunossupressão de transplante) ou medicação de cortisol.
- Pacientes com quaisquer condições que possam potencialmente alterar a função imunológica (por exemplo, AIDS, esclerose múltipla, diabetes, insuficiência renal).
- Os pacientes atualmente receberam quaisquer outros agentes em investigação.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Armar DC
Neste braço, os pacientes receberão vacinação DC além da terapia padrão, incluindo cirurgia, quimioterapia e radioterapia.
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Ressecção máxima do tumor (≥95%) com auxílio de neuronavegação por RM convencional ou intraoperatória.
A confirmação será realizada pela ressonância magnética com contraste em até 72 horas após a cirurgia.
Temozolomida(TMZ), 200mg·m^-2·d ×5 dias, 28 dias a cada ciclo.
6 ciclos de TMZ são recomendados.
Dose padrão, 4500 cGy para tumor com margens de 3 cm, reforço de 1500 cGy para leito tumoral.
Oito a dez milhões de células dendríticas (DCs) - administradas por meio de injeções intradérmicas em 0,5 ml de solução salina tamponada com fosfato (PBS) nos ombros perto da parte de trás do pescoço para facilitar o tráfego das DCs para os gânglios linfáticos cervicais.
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PLACEBO_COMPARATOR: Braço Placebo
Neste braço, os pacientes receberão placebo em branco em vez da vacinação DC, além da terapia padrão.
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Ressecção máxima do tumor (≥95%) com auxílio de neuronavegação por RM convencional ou intraoperatória.
A confirmação será realizada pela ressonância magnética com contraste em até 72 horas após a cirurgia.
Temozolomida(TMZ), 200mg·m^-2·d ×5 dias, 28 dias a cada ciclo.
6 ciclos de TMZ são recomendados.
Dose padrão, 4500 cGy para tumor com margens de 3 cm, reforço de 1500 cGy para leito tumoral.
Salina que tem a mesma aparência com a vacina DC.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de resposta objetiva (ORR) do tratamento com Vacinação DC para Glioblastoma com marcadores moleculares para imunoterapia.
Prazo: A cada 4 semanas desde o início até 6 meses.
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A taxa de resposta objetiva (ORR) é definida como a proporção de pacientes que atingem resposta radiográfica parcial ou completa (PR ou CR) de acordo com a diretriz Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Marcadores moleculares são baseados na mutação (MT) status da isocitrato desidrogenase (IDH1/2) e transcriptase reversa da telomerase (TERT).
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A cada 4 semanas desde o início até 6 meses.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência livre de progressão
Prazo: A cada 4 semanas desde o início até 6 meses.
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A sobrevida livre de progressão é definida como o tempo desde o dia em que o paciente é inscrito até a data em que o tumor progride ou a data em que o paciente morre por qualquer causa.
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A cada 4 semanas desde o início até 6 meses.
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Sobrevida geral
Prazo: dentro de 2 anos após a cirurgia
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A sobrevida global é definida como o tempo desde o dia em que o paciente é inscrito até a data em que o paciente morre por qualquer causa.
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dentro de 2 anos após a cirurgia
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Liangfu Zhou, M.D., Huashan Hospital
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Hua W, Yao Y, Chu Y, Zhong P, Sheng X, Xiao B, Wu J, Yang B, Mao Y, Zhou L. The CD133+ tumor stem-like cell-associated antigen may elicit highly intense immune responses against human malignant glioma. J Neurooncol. 2011 Nov;105(2):149-57. doi: 10.1007/s11060-011-0572-y. Epub 2011 Apr 11.
- Hua Wei, Yao Yu, Chu Yiwei, Zhong Ping, Zhang Rong, Zhu Wei, Wu Jingsong, Ma Dexuan, Xu Ming, Mao Ying, Zhou Liangfu. Phase I study of dendritic cells pulsed with tumor stem-like cells associated antigens against malignant glioma in recurrent patients. Chinese Journal of Neurosurgery (Chinese). 2011, 27(1): 90-94.
- Xu M, Yao Y, Hua W, Wu Z, Zhong P, Mao Y, Zhou L, Luo F, Chu Y. Mouse glioma immunotherapy mediated by A2B5+ GL261 cell lysate-pulsed dendritic cells. J Neurooncol. 2014 Feb;116(3):497-504. doi: 10.1007/s11060-013-1334-9. Epub 2014 Jan 8.
- Yao Y, Luo F, Tang C, Chen D, Qin Z, Hua W, Xu M, Zhong P, Yu S, Chen D, Ding X, Zhang Y, Zheng X, Yang J, Qian J, Deng Y, Hoon DSB, Hu J, Chu Y, Zhou L. Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: an exploratory randomized phase II clinical trial. Cancer Immunol Immunother. 2018 Nov;67(11):1777-1788. doi: 10.1007/s00262-018-2232-y. Epub 2018 Aug 22.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (ANTECIPADO)
Conclusão do estudo (ANTECIPADO)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- DC81001115
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