Studio della vaccinazione DC contro il glioblastoma

Nonostante i progressi nella diagnosi e nel trattamento (chirurgia + radiazioni + chemioterapia), la sopravvivenza mediana per i pazienti con glioblastoma multiforme cerebrale (GBM) di nuova diagnosi è di circa un anno, per GBM ricorrente è di circa 4 mesi. Recentemente, l'immunoterapia è emersa come una nuova strategia di trattamento per il glioma con miglioramento della sopravvivenza del paziente. Di solito, gli antigeni tumorali elaborati dal tumore stesso del paziente o da un vaccino peptidico sono in grado di produrre una risposta anti-glioma. Il nostro precedente esperimento ha rivelato che gli antigeni associati alle cellule staminali del tumore CD133+ potrebbero suscitare una risposta immunitaria altamente intensiva contro il glioma maligno umano e, nello studio di fase I, abbiamo confermato che il vaccino DC caricato con antigeni associati alle cellule staminali del glioma contro il glioma maligno in pazienti ricorrenti era di sicurezza.

Le DC autologhe saranno ottenute dalle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) di ciascun paziente. Gli antigeni associati a cellule staminali (SAA) saranno preparati con cellule staminali di glioma che vengono raccolte da pazienti con GBM e coltivate primarie e selezionate per citometria a flusso e quindi irradiate. Saranno necessarie circa 4 settimane per la produzione del vaccino e la prima somministrazione del vaccino. Ogni paziente riceverà un'iniezione di DC alla dose assegnata una volta alla settimana durante le prime 6 settimane. La dose di DC è definita come 8~10×10^6.

Gli studi clinici che utilizzano DC per l'immunoterapia hanno dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti che presentano robuste risposte immunitarie contro le cellule tumorali. Sfortunatamente, al momento la maggior parte degli studi clinici era in fase I che ne illustrava la sicurezza. L'efficacia delle DC contro il glioblastoma è ancora carente di uno studio di fase II randomizzato sufficiente. Secondo il nostro precedente studio di fase I, qui abbiamo progettato questo studio clinico in modo randomizzato in triplo cieco per convalidare l'efficacia della vaccinazione contro le DC.

Recentemente è stato completato uno studio clinico esplorativo randomizzato di fase II （Immunologia del cancro e immunoterapia ，2018，1677，1677-1688 ； ID PubMed: 30159779） ， = 22) o normale placebo salino (n = 21). Sono state analizzate la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I partecipanti sono stati stratificati in diversi sottogruppi molecolari in base allo stato di mutazione (MT) dell'isocitrato deidrogenasi (IDH1/2) e della trascrittasi inversa della telomerasi (TERT). Sono stati valutati anche i livelli di citochine plasmatiche, il numero di linfociti infiltranti il ​​tumore e le molecole co-inibitrici immunitarie PD-L1 e B7-H4. L'analisi di regressione multivariata di Cox ha rivelato che il trattamento con DCV ha prolungato significativamente l'OS (p = 0,02) dopo l'aggiustamento per l'espressione MT del promotore IDH1 e TERT e B7-H4, GBM primario vs ricorrente. Tra i pazienti TERTMT di tipo IDH1wild (WT), il trattamento con DCV ha prolungato significativamente l'OS (p <0,01) e la PFS (p = 0,03) e ha aumentato i livelli plasmatici delle citochine CCL22 e IFN-γ rispetto al placebo. I pazienti con bassa espressione di B7-H4 hanno mostrato una OS significativamente prolungata (p = 0,02) dopo il trattamento con DCV.

Nel presente studio, i sottogruppi IDH1WTTERTMT di pazienti con GBM sono più sensibili all'immunoterapia attiva specifica basata su DCV GSC. Tuttavia, si noti che i pazienti con IDH1WTTERTMTGBM sono stati analizzati in un campione di coorte che non è randomizzato e che l'attuale popolazione dello studio è troppo piccola per valutare in modo conclusivo i criteri demografici per l'ingresso e il reclutamento dei pazienti. i risultati del presente studio dovrebbero essere confermati in una coorte casuale di pazienti GBM IDH1WTTERTMT. Di conseguenza, abbiamo apportato alcune modifiche al piano originale e stiamo reclutando nuovi partecipanti.