Studie van DC-vaccinatie tegen glioblastoom

Ondanks de vooruitgang in diagnose en behandeling (chirurgie + bestraling + chemotherapie), is de mediane overleving voor patiënten met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom in de hersenen (GBM) ongeveer een jaar, voor recidiverende GBM ongeveer 4 maanden. Onlangs is immunotherapie naar voren gekomen als een nieuwe behandelingsstrategie voor glioom die de overleving van de patiënt verbetert. Gewoonlijk zijn bewerkte tumorantigenen van de eigen tumor van de patiënt of een peptidevaccin in staat een antiglioomrespons te produceren. Ons vorige experiment onthulde dat de met CD133 + tumorstamachtige cellen geassocieerde antigenen een zeer intensieve immuunrespons tegen menselijk kwaadaardig glioom konden opwekken, en in fase I-onderzoek hebben we bevestigd dat DC-vaccin geladen met glioomstamachtige cellen geassocieerde antigenen tegen kwaadaardig glioom in terugkerende patiënten was van veiligheid.

Autologe DC's zullen worden verkregen uit perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) van elke patiënt. Stamachtige cellen geassocieerde antigenen (SAA) zullen worden bereid met glioomstamachtige cellen die worden geoogst van patiënten met GBM en primair gekweekt en flowcytometrisch gesorteerd en vervolgens bestraald. Er zijn ongeveer 4 weken nodig voor de productie van het vaccin en de eerste toediening van het vaccin. Elke patiënt krijgt gedurende de eerste 6 weken eenmaal per week een DC-injectie in de hem/haar toegewezen dosis. De dosis DC's wordt gedefinieerd als 8~10×10^6.

Klinische onderzoeken waarbij DC's voor immunotherapie worden gebruikt, hebben een significant overlevingsvoordeel aangetoond voor patiënten die robuuste immuunresponsen tegen tumorcellen vertonen. Helaas bevonden de meeste klinische onderzoeken zich op dit moment in fase I die de veiligheid illustreerde. Over de werkzaamheid van DC's tegen glioblastoom ontbreekt nog voldoende gerandomiseerde fase II studie. Volgens onze vorige fase I-studie hebben we hier deze klinische studie op een driedubbelblinde, gerandomiseerde manier ontworpen om de werkzaamheid van DCs-vaccinatie te valideren.

Onlangs is een verkennend gerandomiseerd fase II klinisch onderzoek voltooid (Cancer immunology & immunotheapy, 2018, 1677, 1677-1688; PubMed ID: 30159779), 43 GBM-patiënten werden na de operatie gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om ofwel DCV (n = 22) of placebo met normale zoutoplossing (n = 21). Totale overleving (OS) en progressievrije overleving (PFS) werden geanalyseerd. Deelnemers werden gestratificeerd in verschillende moleculaire subgroepen op basis van de mutatiestatus (MT) van isocitraatdehydrogenase (IDH1/2) en telomerase reverse transcriptase (TERT). Plasmacytokineniveaus, aantallen tumor-infiltrerende lymfocyten en immuun-co-remmende moleculen PD-L1 en B7-H4 werden ook beoordeeld. Multivariate Cox-regressieanalyse onthulde dat DCV-behandeling de OS aanzienlijk verlengde (p = 0,02) na correctie voor IDH1- en TERT-promoter MT- en B7-H4-expressie, primaire versus recidiverende GBM. Bij IDH1wild-type (WT) TERTMT-patiënten verlengde DCV-behandeling de OS (p < 0,01) en PFS (p = 0,03) significant en verhoogde de plasmaspiegels van cytokines CCL22 en IFN-γ in vergelijking met placebo. Patiënten met een lage B7-H4-expressie vertoonden een significant verlengde OS (p = 0,02) na DCV-behandeling.

In de huidige studie reageren IDH1WTTERTMT-subgroepen van GBM-patiënten beter op GSC DCV-gebaseerde specifieke actieve immunotherapie. Er wordt echter opgemerkt dat IDH1WTTERTMTGBM-patiënten werden geanalyseerd in een cohortsteekproef die niet gerandomiseerd is en dat de huidige onderzoekspopulatie te klein is om afdoende demografische criteria voor binnenkomst en rekrutering van patiënten te evalueren. de resultaten van de huidige studie moeten worden bevestigd in een willekeurig cohort van IDH1WTTERTMT GBM-patiënten. Daarom hebben we enkele wijzigingen aangebracht in het oorspronkelijke plan en zijn we momenteel nieuwe deelnemers aan het werven.