Étude de la vaccination DC contre le glioblastome

Malgré les progrès du diagnostic et du traitement (chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie), la survie médiane des patients atteints de glioblastome cérébral multiforme (GBM) nouvellement diagnostiqué est d'environ un an, pour les GBM récurrents, elle est d'environ 4 mois. Récemment, l'immunothérapie est apparue comme une nouvelle stratégie de traitement du gliome avec une amélioration de la survie des patients. Habituellement, les antigènes tumoraux transformés provenant de la propre tumeur du patient ou d'un vaccin peptidique sont capables de produire une réponse anti-gliome. Notre expérience précédente a révélé que les antigènes associés aux cellules souches tumorales CD133 + pouvaient déclencher une réponse immunitaire très intensive contre le gliome malin humain, et dans une étude de phase I, nous avons confirmé que le vaccin DC chargé d'antigènes associés aux cellules souches ressemblant à des gliomes contre le gliome malin chez patients récurrents était de sécurité.

Les DC autologues seront obtenues à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) de chaque patient. Les antigènes associés aux cellules souches (ASA) seront préparés avec des cellules souches de gliome qui sont récoltées chez des patients atteints de GBM et cultivées et triées par cytométrie en flux primaire, puis irradiées. Environ 4 semaines seront nécessaires pour la production du vaccin et la première administration du vaccin. Chaque patient recevra une injection de DC à sa dose assignée une fois par semaine pendant les 6 premières semaines. La dose de DC est définie comme 8~10×10^6.

Les essais cliniques qui utilisent les CD pour l'immunothérapie ont démontré un bénéfice de survie significatif pour les patients qui présentent des réponses immunitaires robustes contre les cellules tumorales. Malheureusement, à l'heure actuelle, la majorité des essais cliniques étaient en phase I qui illustraient l'innocuité. L'efficacité des DC contre le glioblastome fait encore défaut d'étude de phase II randomisée suffisante. Selon notre précédente étude de phase I, nous avons ici conçu cet essai clinique de manière randomisée en triple aveugle pour valider l'efficacité de la vaccination des DC.

Récemment, un essai clinique exploratoire randomisé de phase II a été achevé （Immunologie du cancer et immunothérapie ，2018，1677，1677-1688 ； ID PubMed : 30159779）， 43 patients atteints de GBM ont été randomisés après la chirurgie selon un rapport de 1: 1 pour recevoir soit DCV (n = 22) ou un placebo salin normal (n = 21). La survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) ont été analysées. Les participants ont été stratifiés en différents sous-groupes moléculaires en fonction du statut de mutation (MT) de l'isocitrate déshydrogénase (IDH1/2) et de la transcriptase inverse de la télomérase (TERT). Les niveaux de cytokines plasmatiques, le nombre de lymphocytes infiltrant la tumeur et les molécules co-inhibitrices immunitaires PD-L1 et B7-H4 ont également été évalués. L'analyse de régression multivariée de Cox a révélé que le traitement DCV prolongeait significativement la SG (p = 0,02) après ajustement pour l'expression du promoteur IDH1 et TERT MT et B7-H4, GBM primaire vs récurrent. Parmi les patients IDH1wild type (WT) TERTMT, le traitement DCV a significativement prolongé la SG (p < 0,01) et la SSP (p = 0,03) et augmenté les taux plasmatiques de cytokines CCL22 et IFN-γ par rapport au placebo. Les patients avec une faible expression de B7-H4 ont montré une OS significativement prolongée (p = 0,02) après le traitement DCV.

Dans la présente étude, les sous-groupes IDH1WTTERTMT de patients atteints de GBM répondent mieux à l'immunothérapie active spécifique à base de GSC DCV. Cependant, il est à noter que les patients IDH1WTTERTMTGBM ont été analysés dans une cohorte d'échantillons qui ne sont pas randomisés et que la population d'étude actuelle est trop petite pour évaluer de manière concluante les critères démographiques d'entrée et de recrutement des patients. les résultats de la présente étude doivent être confirmés dans une cohorte aléatoire de patients IDH1WTTERTMT GBM. En conséquence, nous avons apporté quelques modifications au plan initial et recrutons actuellement de nouveaux participants.