Исследование ДК-вакцинации против глиобластомы

Несмотря на достижения в диагностике и лечении (хирургия + лучевая терапия + химиотерапия), медиана выживаемости пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой головного мозга (ГБМ) составляет около одного года, при рецидиве ГБМ — около 4 месяцев. Недавно иммунотерапия стала новой стратегией лечения глиомы, повышающей выживаемость пациентов. Обычно обработанные опухолевые антигены из собственной опухоли пациента или пептидная вакцина способны вызывать ответ против глиомы. Наш предыдущий эксперимент показал, что антигены, ассоциированные со стволовыми клетками опухоли CD133+, могут вызывать очень интенсивный иммунный ответ против злокачественной глиомы человека, а в исследовании фазы I мы подтвердили, что вакцина DC, нагруженная стволовыми клетками глиомы, ассоциированными антигенами против злокачественной глиомы в повторные пациенты были безопасны.

Аутологичные DC будут получены из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) от каждого пациента. Антигены, ассоциированные со стволовыми клетками (SAA), будут получать из стволовых клеток глиомы, которые собирают у пациентов с глиомой, первично культивируют и сортируют с помощью проточной цитометрии, а затем облучают. Приблизительно 4 недели потребуется для производства вакцины и первого введения вакцины. Каждый пациент будет получать инъекцию ДК в назначенной дозе один раз в неделю в течение первых 6 недель. Доза ДК определяется как 8~10×10^6.

Клинические испытания, в которых ДК используются для иммунотерапии, продемонстрировали значительное преимущество в выживаемости пациентов с сильным иммунным ответом против опухолевых клеток. К сожалению, в настоящее время большинство клинических испытаний находятся в фазе I, что свидетельствует о безопасности. Эффективность ДК против глиобластомы до сих пор не изучена в достаточном количестве рандомизированных исследований II фазы. Согласно нашему предыдущему исследованию фазы I, здесь мы разработали это клиническое испытание тройным слепым рандомизированным методом, чтобы подтвердить эффективность вакцинации ДК.

Недавно было завершено предварительное рандомизированное клиническое исследование II фазы (Иммунология рака и иммунотерапия, 2018, 1677, 1677-1688, PubMed ID: 30159779), 43 пациента с глиобластомой были рандомизированы после операции в соотношении 1:1 для получения либо DCV (n = 22) или плацебо с физиологическим раствором (n = 21). Были проанализированы общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Участники были разделены на разные молекулярные подгруппы на основе статуса мутации (MT) изоцитратдегидрогеназы (IDH1/2) и обратной транскриптазы теломеразы (TERT). Также оценивали уровни цитокинов в плазме, количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и иммунные коингибирующие молекулы PD-L1 и B7-H4. Многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что лечение DCV значительно продлевало общую выживаемость (p = 0,02) после поправки на промотор IDH1 и TERT, MT и экспрессию B7-H4, первичный или рецидивирующий GBM. Среди пациентов с TERTMT IDH1дикого типа (WT) лечение DCV значительно продлевало общую выживаемость (p <0,01) и PFS (p = 0,03) и повышало уровни цитокинов CCL22 и IFN-γ в плазме по сравнению с плацебо. У пациентов с низкой экспрессией B7-H4 наблюдалась значительно более длительная ОВ (p = 0,02) после лечения DCV.

В настоящем исследовании IDH1WTTERTMT подгруппы пациентов с ГБМ более чувствительны к специфической активной иммунотерапии на основе GSC DCV. Однако следует отметить, что пациенты с IDH1WTTERTMTGBM были проанализированы в когортных выборках, которые не были рандомизированы, и нынешняя исследуемая популяция слишком мала, чтобы окончательно оценить демографические критерии для включения и набора пациентов. результаты настоящего исследования должны быть подтверждены в случайной когорте пациентов с ГБМ IDH1WTTERTMT. Соответственно, мы внесли некоторые изменения в первоначальный план и сейчас набираем новых участников.