Estudio de vacunación DC contra el glioblastoma

A pesar de los avances en el diagnóstico y el tratamiento (cirugía + radiación + quimioterapia), la mediana de supervivencia para pacientes con glioblastoma cerebral multiforme (GBM) recién diagnosticado es de aproximadamente un año, para GBM recurrente es de aproximadamente 4 meses. Recientemente, la inmunoterapia ha surgido como una nueva estrategia de tratamiento para el glioma que mejora la supervivencia del paciente. Por lo general, los antígenos tumorales procesados ​​del propio tumor del paciente o una vacuna peptídica son capaces de producir una respuesta antiglioma. Nuestro experimento anterior reveló que los antígenos asociados a las células madre tumorales CD133+ podían provocar una respuesta inmunitaria muy intensa contra el glioma maligno humano y, en el estudio de fase I, hemos confirmado que la vacuna DC cargada con antígenos asociados a las células madre tumorales contra el glioma maligno en pacientes recurrentes era de seguridad.

Las DC autólogas se obtendrán a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de cada paciente. Los antígenos asociados a células similares a células madre (SAA) se prepararán con células similares a células madre de glioma que se recolectan de pacientes con GBM y se cultivan primariamente y clasifican por citometría de flujo y luego se irradian. Se requerirán aproximadamente 4 semanas para la producción de vacunas y la primera administración de vacunas. Cada paciente recibirá una inyección de DC en su dosis asignada una vez por semana durante las primeras 6 semanas. La dosis de DC se define como 8~10×10^6.

Los ensayos clínicos que utilizan CD para la inmunoterapia han demostrado un beneficio de supervivencia significativo para los pacientes que muestran respuestas inmunitarias sólidas contra las células tumorales. Lamentablemente, en la actualidad la mayoría de los ensayos clínicos se encuentran en fase I que ilustran la seguridad. La eficacia de las CD contra el glioblastoma aún no cuenta con suficientes estudios aleatorizados de fase II. De acuerdo con nuestro estudio de fase I anterior, aquí diseñamos este ensayo clínico de forma aleatoria triple ciego para validar la eficacia de la vacunación contra las CD.

Recientemente, se completó un ensayo clínico aleatorizado exploratorio de fase II (inmunología e inmunoterapia del cáncer, 2018, 1677, 1677-1688, ID de PubMed: 30159779), 43 pacientes con GBM fueron aleatorizados después de la cirugía en una proporción de 1: 1 para recibir DCV (n = 22) o placebo de solución salina normal (n = 21). Se analizaron la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (PFS). Los participantes se estratificaron en diferentes subgrupos moleculares según el estado de mutación (MT) de la isocitrato deshidrogenasa (IDH1/2) y la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT). También se evaluaron los niveles de citoquinas en plasma, el número de linfocitos infiltrantes de tumores y las moléculas co-inhibidoras inmunes PD-L1 y B7-H4. El análisis de regresión multivariable de Cox reveló que el tratamiento con DCV prolongó significativamente la SG (p = 0,02) después de ajustar la expresión de MT y B7-H4 del promotor de IDH1 y TERT, GBM primario frente a recurrente. Entre los pacientes con TERTMT de tipo salvaje IDH1 (WT), el tratamiento con DCV prolongó significativamente la SG (p < 0,01) y la SLP (p = 0,03) y aumentó los niveles plasmáticos de citocinas CCL22 e IFN-γ en comparación con el placebo. Los pacientes con baja expresión de B7-H4 mostraron una SG significativamente prolongada (p = 0,02) después del tratamiento con DCV.

En el presente estudio, los subgrupos IDH1WTERTMT de pacientes con GBM respondieron mejor a la inmunoterapia activa específica basada en GSC DCV. Sin embargo, se observa que los pacientes IDH1WTTERTMTGBM se analizaron en muestras de cohortes que no se aleatorizaron y que la población del presente estudio es demasiado pequeña para evaluar de manera concluyente los criterios demográficos para el ingreso y el reclutamiento de pacientes. los resultados del presente estudio deben confirmarse en una cohorte aleatoria de pacientes IDH1WTERTMT GBM. En consecuencia, hicimos algunas modificaciones al plan original y actualmente estamos reclutando nuevos participantes.