胶质母细胞瘤DC疫苗接种研究
负载胶质瘤干细胞样细胞相关抗原的树突状细胞接种疫苗的三盲随机临床研究
研究概览
详细说明
尽管诊断和治疗（手术+放射+化疗）取得了进展，但新诊断的多形性脑胶质母细胞瘤（GBM）患者的中位生存期约为一年，复发性 GBM 患者的中位生存期约为 4 个月。 最近，免疫疗法已成为神经胶质瘤的一种新型治疗策略，可提高患者的生存率。 通常，来自患者自身肿瘤的经过处理的肿瘤抗原或肽疫苗能够产生抗神经胶质瘤反应。 我们之前的实验表明，CD133+肿瘤干细胞样细胞相关抗原可以引发针对人类恶性胶质瘤的高度强烈的免疫反应，并且在I期研究中，我们已经证实载有胶质瘤干细胞样细胞相关抗原的DC疫苗可以对抗恶性胶质瘤。复发患者安全。
自体 DC 将从每位患者的外周血单核细胞 (PBMC) 中获得。 干细胞样细胞相关抗原 (SAA) 将使用胶质瘤干细胞样细胞制备，这些细胞是从 GBM 患者身上采集的，经过原代培养和流式细胞仪分选，然后进行照射。 疫苗生产和第一次疫苗接种大约需要 4 周时间。 在前 6 周内，每位患者每周接受一次 DC 注射，剂量为他/她指定的剂量。 DC的剂量定义为8~10×10^6。
利用 DCs 进行免疫治疗的临床试验已经证明，对肿瘤细胞表现出强烈免疫反应的患者具有显着的生存益处。 不幸的是，目前大多数临床试验都处于说明安全性的第一阶段。 DC对胶质母细胞瘤的疗效仍缺乏足够的随机II期研究。 根据我们之前的第一阶段研究，我们在这里以三盲随机的方式设计了这项临床试验，以验证 DCs 疫苗接种的有效性。
最近，一项探索性随机 II 期临床试验已经完成（Cancer immunology &immunotheapy，2018，1677，1677-1688；PubMed ID：30159779），43 例 GBM 患者在手术后按 1:1 的比例随机接受 DCV（n = 22) 或生理盐水安慰剂 (n = 21)。 分析了总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。 根据异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 和端粒酶逆转录酶 (TERT) 的突变 (MT) 状态，将参与者分为不同的分子亚组。 还评估了血浆细胞因子水平、肿瘤浸润淋巴细胞数量和免疫共抑制分子 PD-L1 和 B7-H4。 多变量 Cox 回归分析显示，在调整 IDH1 和 TERT 启动子 MT 和 B7-H4 表达、原发性和复发性 GBM 后，DCV 治疗显着延长了 OS (p = 0.02)。 在 IDH1 野生型 (WT) TERTMT 患者中，与安慰剂相比，DCV 治疗显着延长了 OS (p < 0.01) 和 PFS (p = 0.03)，并增加了细胞因子 CCL22 和 IFN-γ 的血浆水平。 B7-H4 表达低的患者在 DCV 治疗后显示出显着延长的 OS (p = 0.02)。
在本研究中，GBM 患者的 IDH1WTTERTMT 亚组对基于 GSC DCV 的特异性主动免疫疗法更敏感。然而，值得注意的是，IDH1WTTERTMTGBM 患者是在一个未随机分组的队列样本中进行分析的，目前的研究人群太小，无法最终评估入组和患者招募的人口统计标准。 本研究的结果应在 IDH1WTTERTMT GBM 患者的随机队列中得到证实。 据此，我们对原计划进行了一些修改，目前正在招募新的参与者。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国、200040
- 招聘中
- Huashan Hospital, Fudan University
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接触：
- Liangfu Zhou, M.D.
- 电话号码：86-21-52889999-7206
- 邮箱：lfzhouc@126.com
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接触：
- Chao Tang, M.D.,Ph.D.
- 电话号码：15000678905
- 邮箱：chaotang@fudan.edu.cn
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首席研究员：
- Liangfu Zhou, M.D.
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副研究员：
- Yiwei Chu, M.D.,Ph.D.
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副研究员：
- Yu Yao, M.D.,Ph.D.
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副研究员：
- Chao Tang, M.D
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 组织学证实脑多形性胶质母细胞瘤和分子亚群IDH1野生型TERT突变的患者。
- 最大安全切除肿瘤（≥95%）的患者在手术后 72 小时内通过对比 MR 确认。
- 年龄从 18 岁到 70 岁。
- Karnofsky 性能得分≥ 60%。
研究注册后 14 天内器官功能正常，包括：
骨髓储备充足：中性粒细胞（分段和带状）绝对计数，（ANC）≥1.0×10^9/L，血小板≥100×10^9/L；血红蛋白 ≥ 9 g/dL。 肝脏：胆红素≤1.3 mg/dL或0-22 mmol/L，天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）<3×正常值上限（ULN）。 肾脏：正常血清肌酐年龄（下图）或肌酐清除率 >60 ml/min/1.73 米^2。 心电图：正常。
- 必须从所有患者那里获得书面知情同意书，并了解受试者可以随时撤回同意，而不会影响未来的医疗护理。
排除标准：
- 孕妇或哺乳期患者。 将在研究登记后 14 天内对所有来月经的女性进行妊娠试验。
- 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。
- 有免疫系统异常病史的患者，例如过度免疫（例如自身免疫性疾病）和免疫低下（例如骨髓增生异常疾病、骨髓衰竭、艾滋病、持续妊娠、移植免疫抑制）或皮质醇药物。
- 患有任何可能改变免疫功能的疾病（例如艾滋病、多发性硬化症、糖尿病、肾功能衰竭）的患者。
- 患者目前接受了任何其他研究药物。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：手臂直流
在这支队伍中，除了标准疗法（包括手术、化疗和放疗）之外，患者还将接受 DC 疫苗接种。
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在常规或术中 MRI 神经导航的帮助下最大程度地切除肿瘤 (≥95%)。
确认将在手术后 72 小时内通过造影 MRI 进行。
替莫唑胺(TMZ)，200mg·m^-2·d ×5天，28天一个周期。
推荐使用 6 个循环的 TMZ。
标准剂量，4500 cGy 至边缘为 3 cm 的肿瘤，1500 cGy 推量至瘤床。
8 到 1000 万个树突状细胞 (DC) - 通过皮内注射 0.5 ml 磷酸盐缓冲盐水 (PBS) 在靠近颈后的肩部给药，以促进 DC 向颈部淋巴结的运输。
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PLACEBO_COMPARATOR：手臂安慰剂
在这支队伍中，除了标准治疗外，患者还将接受空白安慰剂而不是 DC 疫苗接种。
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在常规或术中 MRI 神经导航的帮助下最大程度地切除肿瘤 (≥95%)。
确认将在手术后 72 小时内通过造影 MRI 进行。
替莫唑胺(TMZ)，200mg·m^-2·d ×5天，28天一个周期。
推荐使用 6 个循环的 TMZ。
标准剂量，4500 cGy 至边缘为 3 cm 的肿瘤，1500 cGy 推量至瘤床。
与DC疫苗外观相同的生理盐水。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用 DC 疫苗接种治疗胶质母细胞瘤的客观反应率 (ORR) 和用于免疫治疗的分子标记。
大体时间：从基线到 6 个月每 4 周一次。
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客观缓解率 (ORR) 定义为根据实体瘤缓解评估标准 (RECIST) v1.1 指南，达到影像学部分或完全缓解（PR 或 CR）的患者比例。分子标记基于突变(MT) 异柠檬酸脱氢酶 (IDH1/2) 和端粒酶逆转录酶 (TERT) 的状态。
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从基线到 6 个月每 4 周一次。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期
大体时间：从基线到 6 个月每 4 周一次。
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无进展生存期定义为从患者入组之日到肿瘤进展之日或患者因任何原因死亡之日的时间。
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从基线到 6 个月每 4 周一次。
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总生存期
大体时间：手术后2年内
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总生存期定义为从患者入组之日到患者因任何原因死亡之日的时间。
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手术后2年内
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Hua W, Yao Y, Chu Y, Zhong P, Sheng X, Xiao B, Wu J, Yang B, Mao Y, Zhou L. The CD133+ tumor stem-like cell-associated antigen may elicit highly intense immune responses against human malignant glioma. J Neurooncol. 2011 Nov;105(2):149-57. doi: 10.1007/s11060-011-0572-y. Epub 2011 Apr 11.
- Hua Wei, Yao Yu, Chu Yiwei, Zhong Ping, Zhang Rong, Zhu Wei, Wu Jingsong, Ma Dexuan, Xu Ming, Mao Ying, Zhou Liangfu. Phase I study of dendritic cells pulsed with tumor stem-like cells associated antigens against malignant glioma in recurrent patients. Chinese Journal of Neurosurgery (Chinese). 2011, 27(1): 90-94.
- Xu M, Yao Y, Hua W, Wu Z, Zhong P, Mao Y, Zhou L, Luo F, Chu Y. Mouse glioma immunotherapy mediated by A2B5+ GL261 cell lysate-pulsed dendritic cells. J Neurooncol. 2014 Feb;116(3):497-504. doi: 10.1007/s11060-013-1334-9. Epub 2014 Jan 8.
- Yao Y, Luo F, Tang C, Chen D, Qin Z, Hua W, Xu M, Zhong P, Yu S, Chen D, Ding X, Zhang Y, Zheng X, Yang J, Qian J, Deng Y, Hoon DSB, Hu J, Chu Y, Zhou L. Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: an exploratory randomized phase II clinical trial. Cancer Immunol Immunother. 2018 Nov;67(11):1777-1788. doi: 10.1007/s00262-018-2232-y. Epub 2018 Aug 22.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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