Tutkimus DC-rokotuksesta glioblastoomaa vastaan
Kolmoissokkoutettu satunnaistettu kliininen tutkimus rokottamisesta dendriittisoluilla, joissa on gliooman kantasoluja, jotka liittyvät antigeeneihin aivojen glioblastoomaa vastaan
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Diagnoosin ja hoidon edistymisestä (leikkaus + säde + kemoterapia) huolimatta potilaiden, joilla on äskettäin diagnosoitu aivojen glioblastoma multiform (GBM), eloonjäämisajan mediaani on noin yksi vuosi, toistuvan GBM:n ollessa noin 4 kuukautta. Äskettäin immunoterapia on noussut uudeksi gliooman hoitostrategiaksi, joka parantaa potilaiden eloonjäämistä. Yleensä käsitellyt kasvainantigeenit potilaan omasta kasvaimesta tai peptidirokotte kykenevät tuottamaan glioomavastaisen vasteen. Edellinen kokeemme paljasti, että CD133+ kasvaimen kantasoluihin liittyvät antigeenit voivat saada aikaan erittäin intensiivisen immuunivasteen ihmisen pahanlaatuista glioomaa vastaan, ja vaiheen I tutkimuksessa olemme vahvistaneet, että DC-rokote, joka on ladattu gliooman kantasoluilla, liittyi antigeeneihin pahanlaatuista glioomaa vastaan toistuvat potilaat olivat turvallisia.
Autologiset DC:t saadaan perifeerisen veren mononukleaarisista soluista (PBMC:t) jokaiselta potilaalta. Kantasoluihin liittyvät antigeenit (SAA) valmistetaan gliooman kaltaisista soluista, jotka kerätään potilailta, joilla on GBM ja joita viljellään ja lajitellaan virtaussytometrisesti ja sitten säteilytetään. Rokotteen tuotantoon ja ensimmäiseen rokotteen antamiseen tarvitaan noin 4 viikkoa. Jokainen potilas saa DC-ruiskeen hänelle määrätyllä annoksella kerran viikossa ensimmäisen 6 viikon aikana. DC:iden annos määritellään 8-10 × 10^6.
Kliiniset tutkimukset, joissa käytetään DC:itä immunoterapiassa, ovat osoittaneet merkittävää eloonjäämishyötyä potilailla, joilla on vahva immuunivaste kasvainsoluja vastaan. Valitettavasti tällä hetkellä suurin osa kliinisistä kokeista oli vaiheessa I, mikä kuvasi turvallisuutta. DC:iden tehokkuus glioblastoomaa vastaan on edelleen riittävän satunnaistetun vaiheen II tutkimuksen puute. Edellisen vaiheen I tutkimuksemme mukaan suunnittelimme tässä kliinisen tutkimuksen kolmoissokkoutetulla satunnaistetulla tavalla DC-rokotteen tehokkuuden vahvistamiseksi.
Äskettäin saatiin päätökseen satunnaistettu vaiheen II kliininen koe (Syövän immunologia ja immunoterapia 2018, 1677, 1677-1688 ； PubMed ID: 30159779) (43 DC1-potilasta satunnaistettiin leikkauksen jälkeen 1:1:n jälkeen. = 22) tai normaali suolaliuos lumelääke (n = 21). Kokonaiseloonjääminen (OS) ja etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) analysoitiin. Osallistujat jaettiin eri molekyylien alaryhmiin isositraattidehydrogenaasin (IDH1/2) ja telomeraasin käänteiskopioijaentsyymin (TERT) mutaatiostatuksen (MT) perusteella. Plasman sytokiinitasot, kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien lukumäärä ja immuunijärjestelmää koinhiboivat molekyylit PD-L1 ja B7-H4 arvioitiin myös. Monimuuttuja Cox-regressioanalyysi paljasti, että DCV-hoito pidensi merkittävästi käyttöaikaa (p = 0,02) sen jälkeen, kun oli sovitettu IDH1- ja TERT-promoottorin MT- ja B7-H4-ekspressioon, primaarinen vs. toistuva GBM. IDH1-villityypin (WT) TERTMT-potilailla DCV-hoito pidensi merkittävästi elinaikaa (p < 0,01) ja PFS:ää (p = 0,03) ja nosti plasman sytokiinien CCL22- ja IFN-y-tasoja lumelääkkeeseen verrattuna. Potilailla, joilla oli alhainen B7-H4-ekspressio, oli merkittävästi pitkittynyt OS (p = 0,02) DCV-hoidon jälkeen.
Tässä tutkimuksessa GBM-potilaiden IDH1WTTERTMT-alaryhmät reagoivat paremmin GSC DCV-pohjaiseen spesifiseen aktiiviseen immuunihoitoon. On kuitenkin huomattava, että IDH1WTTERTMTGBM-potilaat analysoitiin kohorttinäytteissä, joita ei ole satunnaistettu, ja nykyinen tutkimuspopulaatio on liian pieni arvioimaan lopullisesti demografisia kriteerejä osallistumiselle ja potilaiden värväämiselle. tämän tutkimuksen tulokset tulee vahvistaa satunnaisessa IDH1WTTERTMT GBM-potilaiden ryhmässä. Tämän vuoksi teimme joitain muutoksia alkuperäiseen suunnitelmaan ja rekrytoimme parhaillaan uusia osallistujia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Kiina, 200040
- Rekrytointi
- Huashan Hospital, Fudan University
-
Ottaa yhteyttä:
- Liangfu Zhou, M.D.
- Puhelinnumero: 86-21-52889999-7206
- Sähköposti: lfzhouc@126.com
-
Ottaa yhteyttä:
- Chao Tang, M.D.,Ph.D.
- Puhelinnumero: 15000678905
- Sähköposti: chaotang@fudan.edu.cn
-
Päätutkija:
- Liangfu Zhou, M.D.
-
Alatutkija:
- Yiwei Chu, M.D.,Ph.D.
-
Alatutkija:
- Yu Yao, M.D.,Ph.D.
-
Alatutkija:
- Chao Tang, M.D
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu aivojen glioblastooma multiforme ja IDH1-villityypin TERT-mutaation molekyylialaryhmät.
- Potilaat, joilla kasvain on poistettu mahdollisimman turvallisesti (≥ 95 %) varjoaine-MR:llä 72 tunnin sisällä leikkauksesta.
- Ikä 18-70 vuotta.
- Karnofskyn suorituskykypisteet ≥ 60 %.
Riittävä elimen toiminta 14 päivän sisällä tutkimukseen rekisteröinnistä, mukaan lukien seuraavat:
Riittävä luuydinreservi: absoluuttinen neutrofiilien (segmentoitujen ja vyöhykkeiden) määrä, (ANC) ≥ 1,0 × 10^9/l, verihiutaleet ≥ 100 × 10^9/l; hemoglobiini ≥ 9 g/dl. Maksa: bilirubiini ≤1,3 mg/dl tai 0-22 mmol/L, aspartaattitransaminaasi (AST) ja alaniinitransaminaasi (ALT) < 3 × normaalin yläraja (ULN). Munuaiset: Normaali seerumin kreatiniini iän mukaan (alle) tai kreatiniinipuhdistuma >60 ml/min/1,73 m^2. Elektrokardiogrammi: normaali.
- Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava kaikilta potilailta, sillä tiedolla, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa.
Poissulkemiskriteerit:
- Raskaana olevat tai imettävät potilaat. Kaikille naisille, joilla on kuukautiset, tehdään raskaustesti 14 päivän kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta.
- Potilaat, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
- Potilaat, joilla on ollut immuunijärjestelmän poikkeavuuksia, kuten hyperimmuniteetti (esim. autoimmuunisairaudet) ja hypoimmuniteetti (esim. myelodysplastiset häiriöt, luuytimen vajaatoiminta, AIDS, meneillään oleva raskaus, siirrännäisen immunosuppressio) tai kortisolin lääkitys.
- Potilaat, joilla on jokin sairaus, joka voi mahdollisesti muuttaa immuunijärjestelmää (esim. AIDS, multippeliskleroosi, diabetes, munuaisten vajaatoiminta).
- Potilaat saivat tällä hetkellä muita tutkimusaineita.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: NELINKERTAISTAA
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Varsi DC
Tässä haarassa potilaat saavat DC-rokotuksen tavanomaisen hoidon lisäksi, mukaan lukien kirurgia, kemoterapia ja sädehoito.
|
Maksimaalinen kasvaimen resektio (≥95%) tavanomaisen tai intraoperatiivisen MRI-neuronavigoinnin avulla.
Varmistus tehdään magneettikuvauksella 72 tunnin kuluessa leikkauksesta.
Temotsolomidi (TMZ), 200 mg·m^-2·d × 5 päivää, 28 päivää joka sykli.
6 TMZ-sykliä suositellaan.
Vakioannos, 4500 cGy kasvaimeen 3 cm:n marginaalilla, 1500 cGy tehoste kasvainsänkyyn.
Kahdeksasta kymmeneen miljoonaa dendriittisolua (DC) - annetaan intradermaalisilla injektioilla 0,5 ml:ssa fosfaattipuskuroitua suolaliuosta (PBS) olkapäille lähellä kaulan takaosaa DC-solujen kuljettamisen helpottamiseksi kohdunkaulan imusolmukkeisiin.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Käsi Placebo
Tässä haarassa potilaat saavat tyhjää lumelääkettä DC-rokotteen sijasta tavanomaisen hoidon lisäksi.
|
Maksimaalinen kasvaimen resektio (≥95%) tavanomaisen tai intraoperatiivisen MRI-neuronavigoinnin avulla.
Varmistus tehdään magneettikuvauksella 72 tunnin kuluessa leikkauksesta.
Temotsolomidi (TMZ), 200 mg·m^-2·d × 5 päivää, 28 päivää joka sykli.
6 TMZ-sykliä suositellaan.
Vakioannos, 4500 cGy kasvaimeen 3 cm:n marginaalilla, 1500 cGy tehoste kasvainsänkyyn.
Suolaliuos, jolla on sama ulkonäkö DC-rokotteen kanssa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoidon objektiivinen vastenopeus (ORR), jossa käytetään DC-rokotusta glioblastoomaan molekyylimarkkereilla immunoterapiaa varten.
Aikaikkuna: 4 viikon välein lähtötilanteesta 6 kuukauteen.
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR) määritellään niiden potilaiden osuutena, jotka saavuttavat radiografisen osittaisen tai täydellisen vasteen (PR tai CR) Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 -ohjeen mukaisesti. Molekyylimarkkerit perustuvat mutaatioon (MT) isositraattidehydrogenaasin (IDH1/2) ja telomeraasin käänteiskopioijaentsyymin (TERT) tila.
|
4 viikon välein lähtötilanteesta 6 kuukauteen.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etenemisvapaa selviytyminen
Aikaikkuna: 4 viikon välein lähtötilanteesta 6 kuukauteen.
|
Etenemisvapaa eloonjääminen määritellään ajaksi päivästä, jona potilas on rekisteröity, päivään, jolloin kasvain etenee tai päivään, jolloin potilas kuolee mistä tahansa syystä.
|
4 viikon välein lähtötilanteesta 6 kuukauteen.
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 2 vuoden sisällä leikkauksesta
|
Kokonaiseloonjäämisellä tarkoitetaan aikaa, joka kuluu päivästä, jona potilas on ilmoittautunut, siihen päivään, jolloin potilas kuolee mistä tahansa syystä.
|
2 vuoden sisällä leikkauksesta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Liangfu Zhou, M.D., Huashan Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Hua W, Yao Y, Chu Y, Zhong P, Sheng X, Xiao B, Wu J, Yang B, Mao Y, Zhou L. The CD133+ tumor stem-like cell-associated antigen may elicit highly intense immune responses against human malignant glioma. J Neurooncol. 2011 Nov;105(2):149-57. doi: 10.1007/s11060-011-0572-y. Epub 2011 Apr 11.
- Hua Wei, Yao Yu, Chu Yiwei, Zhong Ping, Zhang Rong, Zhu Wei, Wu Jingsong, Ma Dexuan, Xu Ming, Mao Ying, Zhou Liangfu. Phase I study of dendritic cells pulsed with tumor stem-like cells associated antigens against malignant glioma in recurrent patients. Chinese Journal of Neurosurgery (Chinese). 2011, 27(1): 90-94.
- Xu M, Yao Y, Hua W, Wu Z, Zhong P, Mao Y, Zhou L, Luo F, Chu Y. Mouse glioma immunotherapy mediated by A2B5+ GL261 cell lysate-pulsed dendritic cells. J Neurooncol. 2014 Feb;116(3):497-504. doi: 10.1007/s11060-013-1334-9. Epub 2014 Jan 8.
- Yao Y, Luo F, Tang C, Chen D, Qin Z, Hua W, Xu M, Zhong P, Yu S, Chen D, Ding X, Zhang Y, Zheng X, Yang J, Qian J, Deng Y, Hoon DSB, Hu J, Chu Y, Zhou L. Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: an exploratory randomized phase II clinical trial. Cancer Immunol Immunother. 2018 Nov;67(11):1777-1788. doi: 10.1007/s00262-018-2232-y. Epub 2018 Aug 22.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintojen valmistuminen (ODOTETTU)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- DC81001115
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .