A glioblasztóma elleni DC vakcinázás tanulmányozása
Triplavak, randomizált klinikai vizsgálat glióma-őssejtekkel terhelt dendritikus sejtekkel történő vakcinázásról, amelyek antigénekkel kapcsolatosak az agyi glioblasztóma multiform ellen
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A diagnózis és a kezelés (műtét + sugárzás + kemoterápia) előrehaladása ellenére az újonnan diagnosztizált agyi glioblasztóma multiformban (GBM) szenvedő betegek átlagos túlélése körülbelül egy év, a visszatérő GBM esetében pedig körülbelül 4 hónap. A közelmúltban az immunterápia a glióma új kezelési stratégiájaként jelent meg, amely javítja a betegek túlélését. Általában a páciens saját daganatából származó feldolgozott tumorantigének vagy egy peptid vakcina képesek glióma-ellenes választ kiváltani. Korábbi kísérletünk feltárta, hogy a CD133+ tumoros őssejtekhez kapcsolódó antigének igen intenzív immunválaszt válthatnak ki humán malignus glióma ellen, és az I. fázisú vizsgálat során megerősítettük, hogy a glióma őssejtekkel töltött DC vakcina rosszindulatú glióma elleni antigénekkel asszociált. visszatérő betegek biztonsága volt.
Az autológ DC-ket a perifériás vér mononukleáris sejtjéből (PBMC) nyerik minden egyes pácienstől. Az őssejtekhez kapcsolódó antigéneket (SAA) glioma ősszerű sejtekkel állítják elő, amelyeket GBM-ben szenvedő betegektől gyűjtenek be, és elsődleges tenyésztést és áramlási citometrikus válogatást, majd besugárzást végeznek. Körülbelül 4 hétre lesz szükség a vakcina előállításához és az első vakcina beadásához. Minden beteg az első 6 hétben hetente egyszer kap DC-k injekciót a neki kijelölt dózisban. A DC-k dózisa 8-10×10^6.
A DC-ket immunterápiában használó klinikai vizsgálatok jelentős túlélési előnyt mutattak be azoknál a betegeknél, akik erős immunválaszt mutatnak a tumorsejtekkel szemben. Sajnos jelenleg a klinikai vizsgálatok többsége az I. fázisban volt, ami a biztonságot illusztrálta. A DC-k glioblasztóma elleni hatékonysága továbbra is elegendő randomizált II. fázisú vizsgálat hiányában rejlik. Korábbi, I. fázisú vizsgálatunk szerint itt ezt a klinikai vizsgálatot hármasvak, randomizált módon terveztük, hogy igazoljuk a DC-k elleni védőoltás hatékonyságát.
A közelmúltban egy feltáró, randomizált, II. fázisú klinikai vizsgálat fejeződött be (Rák immunológia és immunterápia, 2018, 1677, 1677-1688 ； PubMed ID: 30159779) (43 DC1-es betegek aránya a műtét után 1:1: randomizáltak. = 22) vagy normál sóoldatos placebo (n = 21). Elemezték a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS). A résztvevőket az izocitrát-dehidrogenáz (IDH1/2) és a telomeráz reverz transzkriptáz (TERT) mutációs (MT) státusza alapján különböző molekuláris alcsoportokba soroltuk. A plazma citokinszintjét, a tumorba infiltráló limfociták számát és a PD-L1 és B7-H4 immun-koinhibitor molekulákat is értékelték. A többváltozós Cox regressziós analízis kimutatta, hogy a DCV kezelés szignifikánsan meghosszabbította az OS-t (p = 0,02) az IDH1 és a TERT promóter MT és B7-H4 expressziójához való igazítást követően, az elsődleges és a visszatérő GBM-hez. Az IDH1 vad típusú (WT) TERTMT betegek körében a DCV-kezelés szignifikánsan meghosszabbította az OS-t (p < 0,01) és a PFS-t (p = 0,03), valamint megnövelte a CCL22 és IFN-γ citokinek plazmaszintjét a placebóhoz képest. Az alacsony B7-H4 expressziójú betegek szignifikánsan megnyúlt OS-t (p = 0,02) mutattak a DCV kezelés után.
A jelen vizsgálatban a GBM betegek IDH1WTTERTMT alcsoportjai jobban reagáltak a GSC DCV-alapú specifikus aktív immunterápiára. Meg kell azonban jegyezni, hogy az IDH1WTTERTMTGBM betegeket kohorsz mintákban elemezték, amelyeket nem randomizáltak, és a jelenlegi vizsgálati populáció túl kicsi a beutazás és a betegek toborzása demográfiai kritériumainak végleges értékeléséhez. a jelen vizsgálat eredményeit meg kell erősíteni az IDH1WTTERTMT GBM betegek véletlenszerű kohorszában. Ennek megfelelően néhány módosítást eszközöltünk az eredeti terven, és jelenleg új résztvevőket toborozunk.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Várható)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Kína, 200040
- Toborzás
- Huashan Hospital, Fudan University
-
Kapcsolatba lépni:
- Liangfu Zhou, M.D.
- Telefonszám: 86-21-52889999-7206
- E-mail: lfzhouc@126.com
-
Kapcsolatba lépni:
- Chao Tang, M.D.,Ph.D.
- Telefonszám: 15000678905
- E-mail: chaotang@fudan.edu.cn
-
Kutatásvezető:
- Liangfu Zhou, M.D.
-
Alkutató:
- Yiwei Chu, M.D.,Ph.D.
-
Alkutató:
- Yu Yao, M.D.,Ph.D.
-
Alkutató:
- Chao Tang, M.D
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Szövettanilag igazolt agyi glioblasztóma multiforme és az IDH1 vad típusú TERT mutáció molekuláris alcsoportjaiban szenvedő betegek.
- Azoknál a betegeknél, akiknél a tumor maximális biztonságos reszekciója (≥95%) kontrasztos MR-vizsgálatot igazolt a műtét után 72 órán belül.
- Életkor 18-70 év.
- Karnofsky teljesítmény pontszáma ≥ 60%.
Megfelelő szervműködés a vizsgálat regisztrációját követő 14 napon belül, beleértve a következőket:
Megfelelő csontvelő-tartalék: abszolút neutrofil (szegmentált és sávos) szám, (ANC) ≥ 1,0×10^9/L, vérlemezkék ≥100×10^9/L; hemoglobin ≥ 9 g/dl. Máj: bilirubin ≤1,3 mg/dl vagy 0-22 mmol/L, aszpartát-transzamináz (AST) és alanin-transzamináz (ALT) < 3× a normálérték felső határa (ULN). Vese: Normál szérum kreatinin az életkor szerint (alatt) vagy kreatinin clearance >60 ml/perc/1,73 m^2. Elektrokardiogram: normál.
- Minden betegtől írásos beleegyezést kell beszerezni, azzal a tudattal, hogy a beleegyezését az alany bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
Kizárási kritériumok:
- Terhes vagy szoptató betegek. Minden menstruáló nőnél terhességi tesztet végeznek a vizsgálatba való beiratkozást követő 14 napon belül.
- Kontrollálatlan interkurrens betegségben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
- Olyan betegek, akiknek kórtörténetében immunrendszeri rendellenességek fordultak elő, például hiperimmunitás (például autoimmun betegségek) és hipoimmunitás (például mielodiszpláziás rendellenességek, csontvelő-elégtelenség, AIDS, folyamatban lévő terhesség, transzplantációs immunszuppresszió) vagy kortizol gyógyszeres kezelés.
- Olyan betegeknél, akiknek olyan állapotuk van, amelyek potenciálisan megváltoztathatják az immunrendszer működését (például AIDS, sclerosis multiplex, cukorbetegség, veseelégtelenség).
- A betegek jelenleg bármilyen más vizsgálati szert kaptak.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: VÉLETLENSZERŰSÍTETT
- Beavatkozó modell: PÁRHUZAMOS
- Maszkolás: NÉGYSZERES
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: DC kar
Ebben a karban a betegek DC oltást kapnak a standard terápia mellett, beleértve a sebészetet, kemoterápiát és sugárterápiát.
|
A tumor maximális reszekciója (≥95%) hagyományos vagy intraoperatív MRI neuronavigáció segítségével.
A megerősítést a kontrasztos MRI a műtét után 72 órán belül folytatja.
Temozolomide (TMZ), 200mg·m^-2·d × 5 nap, 28 nap minden ciklusban.
6 TMZ ciklus javasolt.
Normál dózis, 4500 cGy a daganathoz 3 cm-es margókkal, 1500 cGy erősítés a daganatágyhoz.
Nyolc-tíz millió dendritesejt (DC) - intradermális injekciókkal adják be 0,5 ml foszfáttal pufferolt sóoldatban (PBS) a vállakban, a nyak hátsó részénél, hogy megkönnyítsék a DC-k áramlását a nyaki nyirokcsomókba.
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: Kar Placebo
Ebben a karban a betegek a standard terápia mellett üres placebót kapnak a DC oltás helyett.
|
A tumor maximális reszekciója (≥95%) hagyományos vagy intraoperatív MRI neuronavigáció segítségével.
A megerősítést a kontrasztos MRI a műtét után 72 órán belül folytatja.
Temozolomide (TMZ), 200mg·m^-2·d × 5 nap, 28 nap minden ciklusban.
6 TMZ ciklus javasolt.
Normál dózis, 4500 cGy a daganathoz 3 cm-es margókkal, 1500 cGy erősítés a daganatágyhoz.
Sóoldat, amelynek megjelenése megegyezik a DC vakcinával.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A kezelés objektív válaszaránya (ORR) a glioblasztóma elleni DC-vakcinációval molekuláris markerekkel immunterápiához.
Időkeret: 4 hetente az alapvonaltól 6 hónapig.
|
Az objektív válaszarányt (ORR) azon betegek arányaként határozzuk meg, akiknél a részleges vagy teljes radiológiai választ (PR vagy CR) értek el a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 irányelv szerint. A molekuláris markerek a mutáción alapulnak. (MT) az izocitrát-dehidrogenáz (IDH1/2) és a telomeráz reverz transzkriptáz (TERT) állapota.
|
4 hetente az alapvonaltól 6 hónapig.
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Progressziómentes túlélés
Időkeret: 4 hetente az alapvonaltól 6 hónapig.
|
A progressziómentes túlélés a beteg felvételének napjától a daganat progressziójának időpontjáig vagy a beteg bármely okból bekövetkezett haláláig eltelt idő.
|
4 hetente az alapvonaltól 6 hónapig.
|
|
Általános túlélés
Időkeret: a műtétet követő 2 éven belül
|
A teljes túlélés a beteg felvételének napjától a beteg bármilyen okból bekövetkezett haláláig eltelt idő.
|
a műtétet követő 2 éven belül
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Liangfu Zhou, M.D., Huashan Hospital
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Hua W, Yao Y, Chu Y, Zhong P, Sheng X, Xiao B, Wu J, Yang B, Mao Y, Zhou L. The CD133+ tumor stem-like cell-associated antigen may elicit highly intense immune responses against human malignant glioma. J Neurooncol. 2011 Nov;105(2):149-57. doi: 10.1007/s11060-011-0572-y. Epub 2011 Apr 11.
- Hua Wei, Yao Yu, Chu Yiwei, Zhong Ping, Zhang Rong, Zhu Wei, Wu Jingsong, Ma Dexuan, Xu Ming, Mao Ying, Zhou Liangfu. Phase I study of dendritic cells pulsed with tumor stem-like cells associated antigens against malignant glioma in recurrent patients. Chinese Journal of Neurosurgery (Chinese). 2011, 27(1): 90-94.
- Xu M, Yao Y, Hua W, Wu Z, Zhong P, Mao Y, Zhou L, Luo F, Chu Y. Mouse glioma immunotherapy mediated by A2B5+ GL261 cell lysate-pulsed dendritic cells. J Neurooncol. 2014 Feb;116(3):497-504. doi: 10.1007/s11060-013-1334-9. Epub 2014 Jan 8.
- Yao Y, Luo F, Tang C, Chen D, Qin Z, Hua W, Xu M, Zhong P, Yu S, Chen D, Ding X, Zhang Y, Zheng X, Yang J, Qian J, Deng Y, Hoon DSB, Hu J, Chu Y, Zhou L. Molecular subgroups and B7-H4 expression levels predict responses to dendritic cell vaccines in glioblastoma: an exploratory randomized phase II clinical trial. Cancer Immunol Immunother. 2018 Nov;67(11):1777-1788. doi: 10.1007/s00262-018-2232-y. Epub 2018 Aug 22.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (TÉNYLEGES)
Elsődleges befejezés (VÁRHATÓ)
A tanulmány befejezése (VÁRHATÓ)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (BECSLÉS)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- DC81001115
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .