第 III 相無作為化二重盲検試験 ホルモン補充療法（HRT）ユーザーにおける低用量タモキシフェンとプラセボの比較 (HOT)

西側諸国では、前世紀に平均寿命が約 30 年伸びましたが、閉経年齢は 2 ～ 3 年しか伸びていません。 したがって、女性は閉経後の症状にさらされ、生涯のかなりの期間、エストロゲンの低下に関連する障害にさらされます. これらの頻繁な障害の管理は、重要な公衆衛生上の問題です。 WHI無作為化試験の最近のデータは、閉経後後期の女性（平均年齢63.3歳）が、冠状動脈性心疾患の予防のために経口共役ウマエストロゲンと酢酸メドロキシプロゲステロンを継続的に組み合わせて服用している場合、心血管疾患と乳がんを発症するリスクが高いことを示しています。 、50歳前後の若い女性のHRT（ホルモン補充療法）による更年期症状の治療が臨床的に有益な治療であることは間違いありません. これは、45 歳より前に閉経に入る女性にはさらに当てはまります。 WHI 試験の結果を、他の形態の HRT 製剤、投与経路、投与量、レジメン、または CVD の明らかな危険因子のない早期閉経後の女性に拡張しないことが賢明です。 無作為化されていない研究、Million Women Study からの最近のデータは、経口併用レジメンは増加に関連し、経皮エストラジオールは経口治療よりも増加せず、一般的に害が少ない可能性があることを示唆しています。例えば、経皮エストラジオール経口CEE（コンジュゲートウマエストロゲン）で観察された増加とは対照的に、血管炎症マーカーには影響を与えません。 特に、WHI試験のエストロゲン単独グループに関する最近のデータは、組み合わせよりも乳がんのリスクが低いことを示しており、リスクにおけるプロゲスチンの重要な役割と結腸がんの大幅な減少を示唆しています.

特にエストロゲンとプロゲスチンの組み合わせにより、ほとんどがエストロゲン受容体陽性である乳がんを発症するリスクの増加は、健康な乳房組織におけるエストロゲン受容体の発現の増加と関連しているため、エストロゲンシグナルに対する感受性が高まります。 さらに、早期初経や妊娠の遅れなどの生殖因子も、エストロゲン受容体 (ER) 陽性の乳がんのリスクを高めることに関連しています。 したがって、SERM を追加すると、乳腺に対するホルモンの成長促進効果が低下する可能性があります。 タモキシフェンは、リスクのある女性の乳がん予防のための 4 つの大規模な共同第 III 相試験で調査されています。 子宮摘出女性を対象としたイタリアのタモキシフェン予防研究の予備結果では、両群間に差は見られませんでしたが、7 年間の追跡調査後の最近の更新では、HRT とタモキシフェンの組み合わせが好ましい効果をもたらし、相乗効果さえある可能性があることが示唆されています。 平均観察期間 81 か月で、プラセボと比較してタモキシフェン群で乳がんの 25% の減少が認められました (45 対 34 イベント、ハザード比、HR= 0.75、95% CI、0.48-1.18)。 試験前または試験中に HRT を受けたことがない女性のサブセットに違いはありませんが (HR=1.01、 95% CI、0.60-1.70)、 研究前または研究中のいずれかの時点で HRT を受けたことがある女性 (n=1584) は、タモキシフェン群の乳癌が少なかった (タモキシフェン群 6 対プラセボ群 17、HR=0.35、95% CI、0.14-0.89)。 . 試験期間中継続して HRT を行っていた女性 (n= 754) の乳がんイベントは、タモキシフェンを服用している女性で 3 件、プラセボを服用している女性で 11 件でした (HR=0.30、 95% CI、0.08-1.06)。 特に、HRT ユーザーの 76.9% が経皮非拮抗 ERT を受け、さらに 6.5% がプロゲスチンと組み合わせた経皮 ERT を受けました。 重要なことに、IBIS I 試験の最近の結果は、HRT の使用がタモキシフェンの利益に影響を与えるという証拠がないことを示しています。 最近の研究では、主に心血管リスクを反映して、循環バイオマーカーに対する有益な効果を大幅に失うことなく、タモキシフェンの標準用量を 4 分の 1 (1 日 5 mg) に減らすことができることが示唆されています。 さらに、乳癌細胞増殖に対する標準的な 20 mg/日の用量の 20 分の 1 という低用量の有効性が最近示されました。 タモキシフェンの子宮内膜への影響は治療期間と用量に依存するため、用量を減らすことで、予防効果を維持しながら子宮内膜悪性腫瘍のリスクを軽減できる可能性があります。 一方、プロゲスチンを含むHRTを追加すると、タモキシフェンに関連する子宮内膜がんのリスクをさらに最小限に抑えることができます. さらに、エストロゲンは、予防研究におけるタモキシフェン離脱の主な理由である血管運動症状および泌尿生殖器症状の発生率を低下させるはずです。 NSABP 試験では、50 歳以下の女性では、子宮内膜がんやさらに重要な静脈血栓塞栓症 (VTE) などの重篤な有害事象の発生率が有意に増加していないことが示されました。 閉経前の女性に重度の毒性がないことの 1 つの考えられる説明は、タモキシフェンがこれらの標的組織でエストロゲン アゴニストとして作用するのを妨げる適切な循環エストロゲン レベルが同時に存在することです。 特に、IBIS I 試験では、プラセボと比較してタモキシフェンに割り当てられた HRT を受けている女性で、子宮内膜がんと VTE の有意な過剰は認められませんでした。

上記の背景は、閉経後の健康な女性 HRT ユーザーおよびタモキシフェンにおける第 III 相化学予防試験の論理的根拠を提供します。