Fáze III, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie Uživatelé nízké dávky tamoxifenu versus placebo v hormonální substituční terapii (HRT) (HOT)

Zatímco v západních zemích se průměrná délka života za poslední století prodloužila přibližně o 30 let, věk v menopauze se zvýšil pouze o 2–3 roky. Ženy jsou tak vystaveny postmenopauzálním symptomům a poruchám souvisejícím s poklesem estrogenů po značnou dobu svého života. Léčba těchto častých poruch je důležitým problémem veřejného zdraví. Přestože nedávné údaje z randomizované studie WHI prokázaly, že ženy po menopauze (průměrný věk 63,3 let), které užívají perorálně konjugované koňské estrogeny a medroxyprogesteron acetát v kontinuálním kombinovaném režimu pro prevenci ischemické choroby srdeční, mají zvýšené riziko rozvoje kardiovaskulárního onemocnění a rakoviny prsu Není pochyb o tom, že léčba symptomů menopauzy pomocí HRT (Hormone Replacement Therapy) u mladších žen ve věku kolem 50 let je klinicky prospěšnou léčbou. To platí ještě více pro ženy, které vstoupí do menopauzy dříve než ve 45 letech. Je rozumné nerozšiřovat výsledky studie WHI jako takové na jiné formy HRT přípravků, cesty, dávkování a režimy nebo na ženy v časném postmenopauzálním období bez zjevných rizikových faktorů pro KVO. Nedávná data z nerandomizované studie Million Women Study naznačují, že perorální kombinované režimy jsou spojeny se zvýšením a že transdermální estradiol nezvyšuje více než perorální léčba a obecně může být méně škodlivý: například transdermální estradiol nemá žádný účinek na vaskulární zánětlivé markery na rozdíl od nárůstu pozorovaného u perorálních CEE (konjugované koňské estrogeny). Je pozoruhodné, že novější údaje o skupině se samotnými estrogeny ve studii WHI ukazují nižší riziko rakoviny prsu než kombinace, což naznačuje důležitou roli progestinu v riziku a významné snížení rakoviny tlustého střeva.

Zvýšené riziko rozvoje rakoviny prsu, většinou pozitivní na estrogenové receptory, zvláště při kombinaci estrogenů a progestinů, bylo spojeno se zvýšenou expresí estrogenových receptorů ve zdravé prsní tkáni, což vede ke zvýšené citlivosti na estrogenový signál. Navíc reprodukční faktory, jako je časná menarche a opožděné těhotenství, jsou také spojeny s vyšším rizikem rakoviny prsu s pozitivním estrogenovým receptorem (ER). Přidání SERM tedy může snížit účinek na růst hormonů na prsní žlázu. Tamoxifen byl zkoumán ve čtyřech velkých kooperativních studiích fáze III pro prevenci rakoviny prsu u rizikových žen. Zatímco předběžné výsledky italské tamoxifenové preventivní studie u žen po hysterektomii neprokázaly žádný rozdíl mezi rameny, nedávná aktualizace po 7 letech sledování naznačuje, že kombinace HRT a tamoxifenu má příznivý účinek a může být dokonce synergická. Při průměrné době pozorování 81 měsíců bylo v rameni s tamoxifenem zaznamenáno 25% snížení rakoviny prsu ve srovnání s placebem (45 versus 34 příhod, poměr rizika, HR= 0,75, 95% CI, 0,48-1,18). I když není žádný rozdíl v podskupině žen, které nikdy neužívaly HRT před nebo během studie (HR=1,01, 95% CI, 0,60-1,70), ženy, které někdy před nebo během studie někdy užívaly HRT (n=1584), měly méně karcinomů prsu v rameni s tamoxifenem (6 na tamoxifenu oproti 17 na placebu, HR=0,35, 95% CI, 0,14-0,89) . Mezi ženami, které během studie trvale užívaly HRT (n=754), byly případy rakoviny prsu 3 u žen užívajících tamoxifen oproti 11 u žen užívajících placebo (HR=0,30, 95% CI, 0,08-1,06). Je pozoruhodné, že 76,9 % uživatelek HRT dostalo transdermální neoponovanou ERT a dalších 6,5 % užívalo transdermální ERT v kombinaci s progestiny. Důležité je, že nedávný výsledek studie IBIS I ukazuje, že neexistuje žádný důkaz, že užívání HRT ovlivňuje přínos tamoxifenu. Nedávné studie naznačují, že standardní dávka tamoxifenu může být snížena na jednu čtvrtinu (5 mg denně) bez významné ztráty jeho příznivých účinků na cirkulující biomarkery, většinou odrážející kardiovaskulární riziko. Kromě toho byla nedávno prokázána účinnost dávek tak nízkých, jako je jedna dvacetina standardní dávky 20 mg/den na proliferaci buněk rakoviny prsu. Protože endometriální účinek tamoxifenu závisí na délce léčby a dávce, snížení dávky může snížit riziko malignit endometria při zachování jeho preventivní účinnosti. Na druhé straně by přidání progestinů obsahujících HRT mohlo dále minimalizovat riziko karcinomu endometria spojeného s tamoxifenem. Kromě toho by estrogen měl snižovat výskyt vazomotorických a uro-genitálních symptomů, které jsou hlavním důvodem pro vysazení tamoxifenu v preventivních studiích. Ve studii NSABP neprokázaly ženy ve věku 50 let nebo mladší žádný významně zvýšený výskyt závažných nežádoucích příhod, včetně karcinomu endometria a, což je ještě důležitější, žilních tromboembolických příhod (VTE). Jedním z možných vysvětlení nepřítomnosti závažné toxicity u premenopauzálních žen je současná přítomnost adekvátních hladin cirkulujících estrogenů, které brání tamoxifenu působit jako agonista estrogenů na tyto cílové tkáně. Je pozoruhodné, že ve studii IBIS I nebyl zaznamenán žádný významný přebytek karcinomu endometria a VTE u žen na HRT, které byly přiřazeny k tamoxifenu, ve srovnání s placebem.

Výše uvedené pozadí poskytuje zdůvodnění pro studii fáze III chemoprevence u postmenopauzálních zdravých žen uživatelek HRT a Tamoxifenu: studie HOT (Hormone replacement therapy Opposed by low dose Tamoxifen).