Fase III, randomiseret, dobbeltblindet forsøg lavdosis tamoxifen versus placebo hos brugere af hormonerstatningsterapi (HRT) (HOT)

Mens den forventede levetid er vokset med cirka 30 år i det sidste århundrede i vestlige lande, er alderen ved overgangsalderen kun steget med 2-3 år. Kvinder er således udsat for postmenopausale symptomer og lidelser relateret til østrogenfald i en betydelig periode af deres levetid. Håndteringen af ​​disse hyppige lidelser er et vigtigt folkesundhedsproblem. Selvom nyere data fra det randomiserede WHI-studie har vist, at sene postmenopausale kvinder (gennemsnitsalder 63,3 år), der tager orale konjugerede hesteøstrogener og medroxyprogesteronacetat i et kontinuerligt kombineret regime til forebyggelse af koronar hjertesygdom, har en øget risiko for at udvikle hjerte-kar-sygdomme og brystkræft , er der ingen tvivl om, at behandling af menopausale symptomer med HRT (Hormonerstatningsterapi) hos yngre kvinder i alderen omkring 50 år er en klinisk gavnlig behandling. Dette er endnu mere sandt for kvinder, der kommer i overgangsalderen tidligere end 45 år. Det er klogt ikke at udvide resultaterne af WHI-studiet som sådan til andre former for HRT-præparater, ruter, doseringer og regimer eller til tidlige postmenopausale kvinder uden tilsyneladende risikofaktorer for CVD. For nylig har data fra en ikke-randomiseret undersøgelse, Million Women Study, antydet, at orale kombinerede regimer er forbundet med en øget stigning, og at transdermalt østradiol ikke øges mere end oral behandling og generelt kan være mindre skadeligt: ​​for eksempel transdermalt østradiol har ingen effekt på vaskulære inflammatoriske markører i modsætning til stigningen observeret med oral CEE (konjugerede equine østrogener). Navnlig viser nyere data om østrogen-alene gruppen i WHI-studiet en lavere risiko for brystkræft end kombinationen, hvilket tyder på en vigtig rolle for gestagen i risikoen og en signifikant reduktion af tyktarmskræft.

Den øgede risiko for at udvikle brystkræft, for det meste østrogenreceptorpositiv, især med kombinationen af ​​østrogener og gestagen, er blevet forbundet med en øget ekspression af østrogenreceptorer i det sunde brystvæv, hvilket fører til en øget følsomhed over for østrogensignalet. Desuden er reproduktive faktorer såsom tidlig menarche og forsinket graviditet også forbundet med en højere risiko for østrogenreceptor (ER) positiv brystkræft. Således kan tilføjelsen af ​​en SERM reducere den hormonvækstfremmende effekt på brystkirtlen. Tamoxifen er blevet undersøgt i fire store kooperative fase III-forsøg til forebyggelse af brystkræft hos kvinder i risikogruppen. Mens de foreløbige resultater af det italienske Tamoxifen-forebyggelsesstudie i hysterektomerede kvinder ikke viste nogen forskel mellem armene, tyder en nylig opdatering efter 7 års opfølgning på, at kombinationen af ​​HRT og tamoxifen har en gunstig effekt og måske endda er synergistisk. Ved en gennemsnitlig observationstid på 81 måneder blev der noteret en 25 % reduktion af brystkræft i tamoxifen-armen sammenlignet med placebo (45 versus 34 hændelser, Hazard Ratio, HR= 0,75, 95 % CI, 0,48-1,18). Selvom der ikke er nogen forskel i undergruppen af ​​kvinder, der aldrig tog HRT før eller under forsøget (HR=1,01, 95 % CI, 0,60-1,70), kvinder, der på et tidspunkt før eller under undersøgelsen nogensinde havde taget HRT (n=1584), havde færre brystkræft i tamoxifen-armen (6 på tamoxifen versus 17 på placebo, HR=0,35, 95 % CI, 0,14-0,89) . Blandt kvinderne, der kontinuerligt fik HRT under forsøget (n=754), var brystkræfthændelser 3 for kvinder på tamoxifen mod 11 for dem på placebo (HR=0,30, 95 % CI, 0,08-1,06). Navnlig modtog 76,9 % af HRT-brugere transdermal uopponeret ERT, og yderligere 6,5 % tog transdermal ERT kombineret med progestiner. Det er vigtigt, at de seneste resultater fra IBIS I-studiet indikerer, at der ikke er bevis for, at HRT-brug påvirker tamoxifen-fordel. Nylige undersøgelser tyder på, at standarddosis af tamoxifen kan reduceres til en fjerdedel (5 mg dag) uden væsentligt tab af dets gavnlige virkninger på cirkulerende biomarkører, for det meste afspejler kardiovaskulær risiko. Desuden er effektiviteten af ​​doser så lave som en tyvendedel af standarddosis på 20 mg/dag på brystcancercelleproliferation for nylig blevet vist. Da endometrieeffekten af ​​tamoxifen er afhængig af behandlingsvarighed og dosis, kan en dosisreduktion reducere risikoen for endometrie maligniteter, samtidig med at dens forebyggende effekt bevares. På den anden side kunne tilføjelsen af ​​HRT indeholdende progestiner yderligere minimere risikoen for endometriecancer forbundet med tamoxifen. Desuden bør østrogen reducere forekomsten af ​​vasomotoriske og uro-genitale symptomer, som er en væsentlig årsag til tamoxifen-abstinenser i forebyggelsesundersøgelser. I NSABP-studiet viste kvinder i alderen 50 eller yngre ingen signifikant øget forekomst af alvorlige bivirkninger, herunder endometriecancer og, endnu vigtigere, venøse tromboemboliske hændelser (VTE). En mulig forklaring på manglen på alvorlig toksicitet hos præmenopausale kvinder er den samtidige tilstedeværelse af tilstrækkelige cirkulerende østrogenniveauer, som forhindrer tamoxifen i at virke som en østrogenagonist på disse målvæv. Navnlig i IBIS I-studiet blev der ikke observeret noget signifikant overskud af endometriecancer og VTE hos kvinder på HRT, som blev allokeret til tamoxifen sammenlignet med placebo.

Ovenstående baggrund giver begrundelsen for et fase III kemopræventionsforsøg i postmenopausale raske kvindelige HRT-brugere og Tamoxifen: HOT-studiet (Hormonerstatningsterapi modsat lavdosis Tamoxifen).