Fase III, Randomizado, Duplo-Cego Tamoxifeno em Dose Baixa Versus Placebo em Usuários de Terapia de Reposição Hormonal (TRH) (HOT)

Enquanto a expectativa de vida aumentou aproximadamente 30 anos no último século nos países ocidentais, a idade da menopausa aumentou apenas 2 a 3 anos. Assim, as mulheres estão expostas a sintomas pós-menopausa e distúrbios relacionados à queda de estrogênios por um período considerável de sua vida. O manejo desses distúrbios frequentes é uma importante questão de saúde pública. Embora dados recentes do estudo randomizado WHI tenham demonstrado que mulheres na pós-menopausa tardia (idade média de 63,3 anos) que tomam estrogênios equinos conjugados orais e acetato de medroxiprogesterona em um regime combinado contínuo para prevenção de doença cardíaca coronária têm um risco aumentado de desenvolver doenças cardiovasculares e câncer de mama , não há dúvida de que o tratamento dos sintomas da menopausa com TRH (Terapia de Reposição Hormonal) em mulheres mais jovens com cerca de 50 anos é um tratamento clinicamente benéfico. Isso é ainda mais verdadeiro para as mulheres que entram na menopausa antes dos 45 anos. É prudente não estender os resultados do estudo WHI, como tal, a outras formas de preparações, vias, dosagens e regimes de TRH ou a mulheres no início da pós-menopausa sem fatores de risco aparentes para DCV. Recentemente, dados de um estudo não randomizado, o Million Women Study, sugeriram que regimes orais combinados estão associados a um aumento e que o estradiol transdérmico não aumenta mais do que o tratamento oral e, em geral, pode ser menos prejudicial: por exemplo, estradiol transdérmico não tem efeito sobre os marcadores inflamatórios vasculares em contraste com o aumento observado com CEE oral (estrogênios equinos conjugados). Notavelmente, dados mais recentes sobre o grupo de estrogênio isolado do estudo WHI mostram um risco menor de câncer de mama do que a combinação, sugerindo um papel importante do progestágeno no risco e uma redução significativa no câncer de cólon.

O risco aumentado de desenvolver câncer de mama, principalmente receptor de estrogênio positivo, particularmente com a combinação de estrogênios e progesterona, tem sido associado a um aumento da expressão de receptores de estrogênio no tecido mamário saudável, levando assim a uma maior sensibilidade ao sinal de estrogênio. Além disso, fatores reprodutivos, como menarca precoce e atraso na gravidez, também estão associados a um risco maior de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER). Assim, a adição de um SERM pode reduzir o efeito de promoção do crescimento hormonal na glândula mamária. O tamoxifeno foi investigado em quatro grandes estudos cooperativos de fase III para a prevenção do câncer de mama em mulheres em risco. Embora os resultados preliminares do Estudo Italiano de Prevenção do Tamoxifeno em mulheres histerectomizadas não tenham mostrado diferenças entre os braços, uma atualização recente após 7 anos de acompanhamento sugere que a combinação de TRH e tamoxifeno tem um efeito favorável e pode até ser sinérgico. Em um tempo médio de observação de 81 meses, uma redução de 25% do câncer de mama foi observada no braço do tamoxifeno em comparação com o placebo (45 versus 34 eventos, Hazard Ratio, HR = 0,75, 95% CI, 0,48-1,18). Embora não haja diferença no subconjunto de mulheres que nunca fizeram TRH antes ou durante o estudo (HR=1,01, 95% CI, 0,60-1,70), as mulheres, que em algum momento antes ou durante o estudo, já haviam tomado TRH (n=1584) tiveram menos câncer de mama no braço do tamoxifeno (6 no tamoxifeno versus 17 no placebo, HR=0,35, 95% CI, 0,14-0,89) . Entre as mulheres em TRH contínua durante o estudo (n= 754), os eventos de câncer de mama foram 3 para mulheres em tamoxifeno versus 11 para aquelas em placebo, respectivamente (HR=0,30, 95% CI, 0,08-1,06). Notavelmente, 76,9% das usuárias de TRH receberam TRE transdérmica sem oposição e outros 6,5% tomaram TRE transdérmica combinada com progestágenos. É importante ressaltar que os resultados recentes do estudo IBIS I indicam que não há evidências de que o uso de TRH afete o benefício do tamoxifeno. Estudos recentes sugerem que a dose padrão de tamoxifeno pode ser reduzida para um quarto (5 mg/dia) sem perda significativa de seus efeitos benéficos sobre os biomarcadores circulantes, principalmente refletindo o risco cardiovascular. Além disso, a eficácia de doses tão baixas quanto um vigésimo da dose padrão de 20 mg/dia na proliferação de células de câncer de mama foi recentemente demonstrada. Uma vez que o efeito endometrial do tamoxifeno depende da duração e dose do tratamento, uma redução da dose pode reduzir o risco de malignidades endometriais, mantendo sua eficácia preventiva. Por outro lado, a adição de TRH contendo progestágenos poderia minimizar ainda mais o risco de câncer de endométrio associado ao tamoxifeno. Além disso, o estrogênio deve reduzir a incidência de sintomas vasomotores e urogenitais, que são uma das principais razões para a retirada do tamoxifeno em estudos de prevenção. No estudo NSABP, mulheres com 50 anos ou menos não demonstraram incidência significativamente aumentada de eventos adversos graves, incluindo câncer de endométrio e, ainda mais importante, eventos tromboembólicos venosos (TEV). Uma possível explicação para a falta de toxicidade grave em mulheres na pré-menopausa é a presença concomitante de níveis adequados de estrogênio circulante que impedem o tamoxifeno de agir como um agonista de estrogênio nesses tecidos-alvo. Notavelmente, no estudo IBIS I, nenhum excesso significativo de câncer de endométrio e TEV foi observado nas mulheres em TRH que receberam tamoxifeno em comparação com o placebo.

O histórico acima fornece a justificativa para um estudo de quimioprevenção de fase III em mulheres saudáveis ​​na pós-menopausa usuárias de TRH e tamoxifeno: o Estudo HOT (Terapia de reposição hormonal oposta à dose baixa de tamoxifeno).