호르몬 대체 요법(HRT) 사용자에 대한 3상, 무작위, 이중 맹검 시험 저용량 타목시펜 대 위약 (HOT)

지난 세기 동안 서방 국가에서 평균 수명이 약 30년 증가한 반면 폐경 연령은 2-3년밖에 증가하지 않았습니다. 따라서 여성은 일생 중 상당한 기간 동안 에스트로겐 저하와 관련된 폐경기 증상 및 장애에 노출됩니다. 이러한 빈번한 장애의 관리는 중요한 공중 보건 문제입니다. WHI 무작위 시험의 최근 데이터에 따르면 관상 동맥성 심장 질환 예방을 위한 지속적인 복합 요법에서 경구 복합 말 에스트로겐과 메드록시프로게스테론 아세테이트를 복용하는 후기 폐경 후 여성(평균 연령 63.3세)은 심혈관 질환 및 유방암 발병 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다. , 약 50세의 젊은 여성에서 HRT(호르몬 대체 요법)로 ​​갱년기 증상을 치료하는 것이 임상적으로 유익한 치료법임에는 의심의 여지가 없습니다. 이는 45세 이전에 폐경에 접어든 여성의 경우 더욱 그렇습니다. WHI 시험의 결과를 다른 형태의 HRT 준비, 경로, 용량 및 섭생 또는 CVD에 대한 명백한 위험 요소가 없는 초기 폐경 후 여성으로 확장하지 않는 것이 현명합니다. 비무작위 연구인 Million Women Study의 최근 데이터에 따르면 경구 복합 요법은 증가와 관련이 있으며 경피 에스트라디올은 경구 치료보다 더 많이 증가하지 않으며 일반적으로 덜 해로울 수 있습니다. 예를 들어, 경피 에스트라디올 경구용 CEE(결합 말 에스트로겐)에서 관찰된 증가와 달리 혈관 염증 표지자에는 영향을 미치지 않습니다. 특히, WHI 시험의 에스트로겐 단독 그룹에 대한 보다 최근의 데이터는 조합보다 유방암 위험이 더 낮은 것으로 나타났으며, 이는 위험에서 프로게스틴의 중요한 역할과 결장암의 현저한 감소를 시사합니다.

특히 에스트로겐과 프로게스틴의 조합으로 주로 에스트로겐 수용체 양성인 유방암 발병 위험 증가는 건강한 유방 조직에서 에스트로겐 수용체의 발현 증가와 관련이 있어 에스트로겐 신호에 대한 민감도가 증가합니다. 또한 조기 초경 및 임신 지연과 같은 생식 요인도 에스트로겐 수용체(ER) 양성 유방암의 높은 위험과 관련이 있습니다. 따라서, SERM의 추가는 유방선에 대한 호르몬 성장 촉진 효과를 감소시킬 수 있습니다. 타목시펜은 위험에 처한 여성의 유방암 예방을 위한 4개의 대규모 협력 3상 시험에서 조사되었습니다. 자궁절제술을 받은 여성을 대상으로 한 이탈리아 타목시펜 예방 연구의 예비 결과에서는 두 팔 사이에 차이가 없는 것으로 나타났지만, 7년 간의 추적 조사 후 최근 업데이트에서는 HRT와 타목시펜의 병용이 유리한 효과가 있으며 시너지 효과가 있을 수도 있음을 시사합니다. 81개월의 평균 관찰 시간에서 위약에 비해 타목시펜군에서 유방암이 25% 감소한 것으로 나타났습니다(45건 대 34건, 위험 비율, HR= 0.75, 95% CI, 0.48-1.18). 시험 전이나 시험 중에 HRT를 한 번도 받지 않은 여성의 하위 집합에는 차이가 없지만(HR=1.01, 95% CI, 0.60-1.70), 연구 전 또는 연구 중 특정 시점에 HRT를 받은 적이 있는 여성(n=1584)은 타목시펜군에서 유방암이 더 적었습니다(타목시펜군 6명 대 위약군 17명, HR=0.35, 95% CI, 0.14-0.89). . 시험 기간 동안 지속적으로 HRT를 받은 여성(n=754) 중에서 유방암 사건은 각각 타목시펜을 투여한 여성이 3건, 위약을 투여한 여성이 11건이었습니다(HR=0.30, 95% CI, 0.08-1.06). 특히 HRT 사용자의 76.9%는 반대 없이 경피적 ERT를 받았고 6.5%는 프로게스틴과 결합된 경피적 ERT를 받았습니다. 중요한 것은 IBIS I 시험의 최근 결과에 따르면 HRT 사용이 타목시펜의 이점에 영향을 미친다는 증거가 없다는 것입니다. 최근 연구에 따르면 타목시펜의 표준 용량은 주로 심혈관 위험을 반영하는 순환 바이오마커에 대한 유익한 효과의 상당한 손실 없이 1/4(5mg/일)로 감소될 수 있다고 합니다. 더욱이, 유방암 세포 증식에 ​​대한 표준 20mg/일 용량의 20분의 1만큼 낮은 용량의 효능이 최근에 나타났다. 타목시펜의 자궁내막 효과는 치료 기간과 용량에 따라 다르기 때문에 용량 감소는 자궁내막 악성 종양의 위험을 줄이면서 예방 효능을 유지할 수 있습니다. 한편, 프로게스틴을 함유한 HRT를 추가하면 타목시펜과 관련된 자궁내막암의 위험을 더욱 최소화할 수 있습니다. 또한, 에스트로겐은 예방 연구에서 타목시펜 금단의 주요 원인인 혈관 운동 및 비뇨 생식기 증상의 발생률을 감소시켜야 합니다. NSABP 시험에서 50세 이하의 여성은 자궁내막암과 더 중요한 정맥 혈전색전증 사건(VTE)을 포함한 심각한 부작용 발생률이 유의하게 증가하지 않은 것으로 나타났습니다. 폐경 전 여성에서 심각한 독성이 없는 한 가지 가능한 설명은 타목시펜이 이러한 표적 조직에서 에스트로겐 작용제로 작용하는 것을 방지하는 적절한 순환 에스트로겐 수치가 동시에 존재한다는 것입니다. 특히, IBIS I 시험에서 위약과 비교하여 타목시펜에 할당된 HRT 여성에서 자궁내막암 및 VTE의 유의미한 초과가 관찰되지 않았습니다.

위의 배경은 폐경 후 건강한 여성 HRT 사용자 및 타목시펜: HOT 연구(저용량 타목시펜에 반대하는 호르몬 대체 요법)에 대한 3상 화학예방 시험의 이론적 근거를 제공합니다.