III. fázis, randomizált, kettős vak próba, alacsony dózisú tamoxifen kontra placebó hormonpótló terápiában (HRT) (HOT)

Míg a várható élettartam körülbelül 30 évvel nőtt az elmúlt évszázadban a nyugati országokban, a menopauza kora mindössze 2-3 évvel nőtt. Így a nők életük jelentős szakaszában ki vannak téve a posztmenopauzás tüneteknek és az ösztrogéncsökkenéssel kapcsolatos rendellenességeknek. E gyakori rendellenességek kezelése fontos közegészségügyi kérdés. Bár a WHI randomizált vizsgálatának legújabb adatai azt mutatják, hogy a késői posztmenopauzás nők (átlagéletkor 63,3 év), akik a szívkoszorúér-betegség megelőzésére folyamatos kombinált kezelésben szájon át konjugált lóösztrogéneket és medroxiprogeszteron-acetátot szednek, megnövekszik a szív- és érrendszeri betegségek és a mellrák kialakulásának kockázata. , nem kérdéses, hogy a menopauza tüneteinek HRT-vel (hormonpótló terápiával) történő kezelése fiatal, 50 év körüli nőknél klinikailag előnyös kezelés. Ez még inkább igaz azokra a nőkre, akik 45 évnél korábban lépnek be a menopauzába. Célszerű nem kiterjeszteni a WHI-vizsgálat eredményeit, mint olyanokat a hormonpótló kezelés más formáira, módjaira, adagjaira és kezelési rendjére, vagy korai posztmenopauzás nőkre, akiknél nincsenek nyilvánvaló szív- és érrendszeri kockázati tényezők. A közelmúltban egy nem randomizált vizsgálat, a Million Women Study adatai azt sugallták, hogy az orális kombinált kezelések fokozott növekedéssel járnak, és hogy a transzdermális ösztradiol szintje nem növeli jobban, mint az orális kezelés, és általában kevésbé káros lehet: például a transzdermális ösztradiol. nincs hatással a vaszkuláris gyulladásos markerekre, ellentétben az orális CEE (konjugált lovas ösztrogének) esetén megfigyelt növekedéssel. Nevezetesen, a WHI-vizsgálatban az ösztrogének egyedül kezelt csoportjára vonatkozó újabb adatok alacsonyabb mellrák kockázatot mutatnak, mint a kombináció, ami arra utal, hogy a progesztin fontos szerepet játszik a kockázatban, és jelentősen csökkenti a vastagbélrák előfordulását.

Az emlőrák kialakulásának megnövekedett kockázata, főleg az ösztrogénreceptor pozitív, különösen az ösztrogének és a progesztin kombinációja esetén, az ösztrogénreceptorok fokozott expressziójával járul hozzá az egészséges emlőszövetben, ami az ösztrogén jelekre való fokozott érzékenységhez vezet. Ezen túlmenően, a reproduktív tényezők, mint például a korai menarche és a késleltetett terhesség szintén összefüggenek az ösztrogénreceptor (ER) pozitív emlőrák kockázatával. Így a SERM hozzáadása csökkentheti a hormon növekedést serkentő hatását a mellmirigyre. A tamoxifent négy nagy, kooperatív, III. fázisú vizsgálatban vizsgálták a mellrák megelőzésére veszélyeztetett nők körében. Míg az olasz Tamoxifen Prevention Study előzetes eredményei méheltávolításon átesett nőkön nem mutattak különbséget a karok között, egy friss, 7 éves követés utáni frissítés arra utal, hogy a HRT és a tamoxifen kombinációja kedvező hatást fejt ki, és akár szinergikus is lehet. A 81 hónapos átlagos megfigyelési idő alatt a tamoxifen-karon 25%-kal csökkent a mellrák előfordulása a placebóval összehasonlítva (45 versus 34 esemény, Hazard Ratio, HR=0,75, 95% CI, 0,48-1,18). Bár nincs különbség azoknak a nőknek az alcsoportjában, akik soha nem szedtek hormonpótló kezelést a vizsgálat előtt vagy alatt (HR=1,01, 95% CI, 0,60-1,70), Azoknál a nőknél, akik a vizsgálat előtt vagy alatt valaha is szedtek hormonpótló kezelést (n=1584), kevesebb emlőrák fordult elő a tamoxifen-karon (6 tamoxifent kapott, szemben 17 placebóval, HR=0,35, 95% CI, 0,14-0,89) . A vizsgálat során folyamatosan hormonpótló kezelésben részesülő nők között (n=754) a tamoxifent szedő nőknél 3, míg a placebót kapó nőknél 11 volt az emlőrák (HR=0,30, 95% CI, 0,08-1,06). Figyelemre méltó, hogy a hormonpótló kezelést használók 76,9%-a kapott transzdermális, nem ellentétes ERT-t, további 6,5%-uk pedig progesztinekkel kombinált transzdermális ERT-t. Fontos, hogy az IBIS I vizsgálat legújabb eredményei azt mutatják, hogy nincs bizonyíték arra, hogy a HRT alkalmazása befolyásolná a tamoxifen előnyeit. A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy a tamoxifen standard dózisa negyedére (napi 5 mg) csökkenthető anélkül, hogy jelentősen csökkenne a keringő biomarkerekre gyakorolt ​​jótékony hatása, ami leginkább a kardiovaszkuláris kockázatot tükrözi. Ezenkívül a közelmúltban kimutatták a szokásos 20 mg/nap dózis egy huszadának megfelelő dózisok hatékonyságát az emlőráksejtek proliferációjában. Mivel a tamoxifen endometriumra gyakorolt ​​hatása a kezelés időtartamától és dózisától függ, a dózis csökkentése csökkentheti a méhnyálkahártya rosszindulatú daganatos megbetegedésének kockázatát, miközben megtartja megelőző hatékonyságát. Másrészt a progesztineket tartalmazó HRT hozzáadása tovább csökkentheti a tamoxifennel összefüggő endometriumrák kockázatát. Ezen túlmenően, az ösztrogénnek csökkentenie kell a vazomotoros és urogenitális tünetek előfordulását, amelyek a prevenciós vizsgálatok során a tamoxifen megvonásának fő okai. Az NSABP-vizsgálatban az 50 éves vagy annál fiatalabb nőknél nem tapasztalták szignifikánsan megnövekedett súlyos mellékhatások előfordulását, beleértve az endometriumrákot és, ami még fontosabb, a vénás thromboemboliás eseményeket (VTE). A súlyos toxicitás hiányának egyik lehetséges magyarázata a premenopauzális nőknél a megfelelő keringő ösztrogénszintek egyidejű jelenléte, amely megakadályozza, hogy a tamoxifen ösztrogén agonistaként működjön ezeken a célszöveteken. Nevezetesen, az IBIS I vizsgálatban nem figyeltek meg szignifikánsan megnövekedett méhnyálkahártya-rákot és VTE-t azoknál a HRT-ben részesülő nőknél, akiknél tamoxifent kaptak a placebóval összehasonlítva.

A fenti háttér indokolja a III. fázisú kemoprevenciós vizsgálatot posztmenopauzában lévő egészséges nőkön, HRT-t és Tamoxifent használó nőkön: a HOT Study (Hormonpótló terápia Ellenzi az alacsony dózisú tamoxifent).