Faza III, randomizowana, podwójnie ślepa próba małych dawek tamoksyfenu w porównaniu z placebo u użytkowników hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) (HOT)

Podczas gdy oczekiwana długość życia w krajach zachodnich wzrosła w ostatnim stuleciu o około 30 lat, wiek menopauzy wzrósł tylko o 2-3 lata. Tym samym kobiety przez znaczny okres życia narażone są na objawy pomenopauzalne i zaburzenia związane ze spadkiem estrogenów. Leczenie tych częstych zaburzeń jest ważnym problemem zdrowia publicznego. Chociaż ostatnie dane z randomizowanego badania WHI wykazały, że kobiety w późnym okresie pomenopauzalnym (średni wiek 63,3 lat) przyjmujące doustnie skoniugowane końskie estrogeny i octan medroksyprogesteronu w ciągłym skojarzonym schemacie zapobiegania chorobie niedokrwiennej serca mają zwiększone ryzyko rozwoju chorób układu krążenia i raka piersi nie ma wątpliwości, że leczenie objawów menopauzy za pomocą HTZ (hormonalnej terapii zastępczej) u młodszych kobiet w wieku około 50 lat jest leczeniem klinicznie korzystnym. Jest to jeszcze bardziej prawdziwe w przypadku kobiet, które wchodzą w menopauzę wcześniej niż 45 lat. Rozsądnie jest nie rozszerzać wyników badania WHI jako takich na inne formy, drogi, dawkowania i schematy HTZ ani na kobiety we wczesnym okresie pomenopauzalnym bez widocznych czynników ryzyka CVD. Niedawno dane z nierandomizowanego badania Million Women Study sugerują, że złożone schematy doustne są związane ze zwiększonym i że przezskórne podanie estradiolu nie zwiększa się bardziej niż leczenie doustne i ogólnie może być mniej szkodliwe: na przykład przezskórne podanie estradiolu nie ma wpływu na naczyniowe markery stanu zapalnego w przeciwieństwie do wzrostu obserwowanego po podaniu doustnym CEE (skoniugowanych estrogenów końskich). Warto zauważyć, że nowsze dane dotyczące grupy samych estrogenów z badania WHI wykazują niższe ryzyko raka piersi niż kombinacja, co sugeruje ważną rolę progestyny ​​w ryzyku i znaczne zmniejszenie raka okrężnicy.

Zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi, głównie z obecnością receptorów estrogenowych, szczególnie przy połączeniu estrogenów i progestyny, jest związane ze zwiększoną ekspresją receptorów estrogenowych w zdrowej tkance piersi, co prowadzi do zwiększonej wrażliwości na sygnał estrogenowy. Co więcej, czynniki reprodukcyjne, takie jak wczesna pierwsza miesiączka i opóźniona ciąża, są również związane z wyższym ryzykiem raka piersi z obecnością receptorów estrogenowych (ER). Tak więc dodanie SERM może osłabić działanie hormonu wzrostu na gruczoł piersiowy. Tamoksyfen badano w czterech dużych wspólnych badaniach fazy III dotyczących zapobiegania rakowi piersi u kobiet z grupy ryzyka. Podczas gdy wstępne wyniki włoskiego badania dotyczącego profilaktyki tamoksyfenu u kobiet po histerektomii nie wykazały różnic między ramionami, niedawna aktualizacja po 7 latach obserwacji sugeruje, że połączenie HTZ i tamoksyfenu ma korzystny wpływ, a nawet może działać synergistycznie. Przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 81 miesięcy, odnotowano 25% zmniejszenie częstości występowania raka piersi w ramieniu tamoksyfenu w porównaniu z placebo (45 w porównaniu z 34 zdarzeniami, współczynnik ryzyka, HR= 0,75, 95% CI, 0,48-1,18). Chociaż nie ma różnicy w podgrupie kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ przed lub w trakcie badania (HR=1,01, 95% CI, 0,60-1,70), kobiety, które kiedykolwiek przed badaniem lub w jego trakcie stosowały HTZ (n=1584) miały mniej przypadków raka piersi w ramieniu z tamoksyfenem (6 w grupie tamoksyfenu w porównaniu z 17 w grupie placebo, HR=0,35, 95% CI, 0,14-0,89) . Wśród kobiet stale stosujących HTZ podczas badania (n=754) przypadki raka piersi wystąpiły odpowiednio 3 u kobiet stosujących tamoksyfen w porównaniu do 11 u kobiet otrzymujących placebo (HR=0,30, 95% CI, 0,08-1,06). Warto zauważyć, że 76,9% stosujących HTZ otrzymywało przezskórną ERT bez przeciwwskazań, a dalsze 6,5% stosowało przezskórną ERT w połączeniu z progestagenami. Co ważne, ostatnie wyniki badania IBIS I wskazują, że nie ma dowodów na to, że stosowanie HTZ wpływa na korzyść z tamoksyfenu. Ostatnie badania sugerują, że standardową dawkę tamoksyfenu można zmniejszyć do jednej czwartej (5 mg dziennie) bez znaczącej utraty jego korzystnego wpływu na krążące biomarkery, głównie odzwierciedlające ryzyko sercowo-naczyniowe. Ponadto niedawno wykazano skuteczność dawek tak niskich jak jedna dwudziesta standardowej dawki 20 mg/dzień na proliferację komórek raka sutka. Ponieważ wpływ tamoksyfenu na endometrium zależy od czasu trwania leczenia i dawki, zmniejszenie dawki może zmniejszyć ryzyko nowotworów endometrium, zachowując jednocześnie jego skuteczność zapobiegawczą. Z drugiej strony dodanie HTZ zawierającej progestyny ​​​​może dodatkowo zminimalizować ryzyko raka endometrium związanego z tamoksyfenem. Ponadto estrogen powinien zmniejszać częstość występowania objawów naczynioruchowych i układu moczowo-płciowego, które są głównym powodem odstawienia tamoksyfenu w badaniach profilaktycznych. W badaniu NSABP kobiety w wieku do 50 lat nie wykazały istotnie zwiększonej częstości występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym raka endometrium i, co ważniejsze, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Jednym z możliwych wyjaśnień braku ciężkiej toksyczności u kobiet przed menopauzą jest równoczesna obecność odpowiednich poziomów estrogenów we krwi, co zapobiega działaniu tamoksyfenu jako agonisty estrogenów na te tkanki docelowe. Warto zauważyć, że w badaniu IBIS I nie odnotowano istotnego wzrostu raka endometrium i ŻChZZ u kobiet stosujących HTZ, które przydzielono do grupy otrzymującej tamoksyfen w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

Powyższe tło stanowi uzasadnienie dla badania III fazy chemoprewencji u zdrowych kobiet po menopauzie, stosujących HTZ i tamoksyfen: badanie HOT (Hormonalna terapia zastępcza przeciwstawiona przez małą dawkę tamoksyfenu).