Фаза III, рандомизированное, двойное слепое исследование Низкие дозы тамоксифена по сравнению с плацебо у пользователей заместительной гормональной терапии (ЗГТ) (HOT)

В то время как ожидаемая продолжительность жизни в западных странах за последнее столетие выросла примерно на 30 лет, возраст наступления менопаузы увеличился лишь на 2-3 года. Таким образом, женщины подвержены постменопаузальным симптомам и расстройствам, связанным с падением уровня эстрогенов, в течение значительного периода своей жизни. Лечение этих частых заболеваний является важной проблемой общественного здравоохранения. Хотя недавние данные рандомизированного исследования WHI показали, что женщины в позднем постменопаузе (средний возраст 63,3 года), принимающие перорально конъюгированные лошадиные эстрогены и медроксипрогестерона ацетат в непрерывном комбинированном режиме для профилактики ишемической болезни сердца, имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и рака молочной железы. , нет никаких сомнений в том, что лечение симптомов менопаузы с помощью ЗГТ (гормонозаместительной терапии) у молодых женщин в возрасте около 50 лет является клинически полезным методом лечения. Это еще более справедливо для женщин, у которых менопауза наступает раньше 45 лет. Целесообразно не распространять результаты исследования WHI как таковые на другие формы препаратов ЗГТ, пути, дозировки и режимы или на женщин в ранней постменопаузе без явных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Недавние данные нерандомизированного исследования Million Women Study показали, что пероральные комбинированные схемы связаны с повышенным и что трансдермальный эстрадиол не увеличивает больше, чем пероральное лечение, и в целом может быть менее вредным: например, трансдермальный эстрадиол не влияет на сосудистые воспалительные маркеры в отличие от увеличения, наблюдаемого при пероральном приеме ККЭ (конъюгированных лошадиных эстрогенов). Примечательно, что более свежие данные о группе, получавшей только эстрогены в исследовании WHI, показывают более низкий риск рака молочной железы, чем их комбинация, что свидетельствует о важной роли прогестина в риске и значительном снижении риска рака толстой кишки.

Повышенный риск развития рака молочной железы, в основном положительного по рецептору эстрогена, особенно при комбинации эстрогенов и прогестина, связан с повышенной экспрессией рецепторов эстрогена в здоровой ткани молочной железы, что приводит к повышенной чувствительности к сигналу эстрогенов. Кроме того, репродуктивные факторы, такие как раннее менархе и задержка беременности, также связаны с более высоким риском рака молочной железы, положительного по рецептору эстрогена (ER). Таким образом, добавление СЭРМ может снизить рост гормонального эффекта на молочную железу. Тамоксифен изучался в четырех крупных совместных исследованиях фазы III для профилактики рака молочной железы у женщин из группы риска. В то время как предварительные результаты итальянского исследования профилактики тамоксифена у женщин после гистерэктомии не показали различий между группами, недавнее обновление после 7 лет наблюдения предполагает, что комбинация ЗГТ и тамоксифена имеет положительный эффект и может даже быть синергетическим. При среднем времени наблюдения 81 месяц в группе тамоксифена было отмечено снижение заболеваемости раком молочной железы на 25% по сравнению с плацебо (45 против 34 событий, отношение рисков, HR = 0,75, 95% ДИ, 0,48–1,18). В то время как нет никакой разницы в подгруппе женщин, которые никогда не принимали ЗГТ до или во время исследования (ОР = 1,01, 95% ДИ, 0,60-1,70), женщины, которые в какой-то момент до или во время исследования когда-либо принимали ЗГТ (n = 1584), имели меньше случаев рака молочной железы в группе тамоксифена (6 в группе тамоксифена по сравнению с 17 в группе плацебо, ОР = 0,35, 95% ДИ, 0,14–0,89) . Среди женщин, непрерывно получавших ЗГТ во время исследования (n = 754), случаев рака молочной железы было 3 у женщин, принимавших тамоксифен, по сравнению с 11 у женщин, принимавших плацебо, соответственно (ОР = 0,30, 95% ДИ, 0,08-1,06). Примечательно, что 76,9% пользователей ЗГТ получали трансдермальную непротиворечивую ФЗТ, а еще 6,5% получали трансдермальную ФЗТ в сочетании с прогестинами. Важно отметить, что недавние результаты исследования IBIS I показывают, что нет никаких доказательств того, что использование ЗГТ влияет на пользу тамоксифена. Недавние исследования показывают, что стандартная доза тамоксифена может быть снижена до одной четверти (5 мг в день) без существенной потери его положительного влияния на циркулирующие биомаркеры, что в основном отражает сердечно-сосудистый риск. Кроме того, недавно была показана эффективность таких низких доз, как одна двадцатая стандартной дозы 20 мг/день, в отношении пролиферации клеток рака молочной железы. Поскольку эффект тамоксифена на эндометрий зависит от продолжительности лечения и дозы, снижение дозы может снизить риск развития злокачественных новообразований эндометрия, сохраняя при этом его профилактическую эффективность. С другой стороны, добавление ЗГТ, содержащих прогестины, может дополнительно минимизировать риск развития рака эндометрия, связанного с тамоксифеном. Кроме того, эстрогены должны снижать частоту вазомоторных и урогенитальных симптомов, которые являются основной причиной отмены тамоксифена в профилактических исследованиях. В исследовании NSABP у женщин в возрасте 50 лет и моложе не наблюдалось значительного повышения частоты тяжелых нежелательных явлений, включая рак эндометрия и, что еще более важно, венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭ). Одним из возможных объяснений отсутствия тяжелой токсичности у женщин в пременопаузе является сопутствующее наличие адекватных уровней циркулирующих эстрогенов, которые препятствуют действию тамоксифена в качестве агониста эстрогенов на эти ткани-мишени. Примечательно, что в исследовании IBIS I не было отмечено значительного превышения частоты рака эндометрия и ВТЭ у женщин, получавших ЗГТ, которым был назначен тамоксифен, по сравнению с плацебо.

Вышеупомянутый фон обеспечивает обоснование фазы III испытания химиопрофилактики у здоровых женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ и тамоксифен: исследование HOT (заместительная гормональная терапия, противостоящая низкой дозе тамоксифена).