Studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, tamoxifene a basso dosaggio rispetto al placebo nelle utilizzatrici di terapia ormonale sostitutiva (TOS) (HOT)

Mentre l'aspettativa di vita è cresciuta di circa 30 anni nell'ultimo secolo nei paesi occidentali, l'età della menopausa è aumentata solo di 2-3 anni. Pertanto, le donne sono esposte ai sintomi postmenopausali e ai disturbi legati al calo degli estrogeni per un periodo considerevole della loro vita. La gestione di questi disturbi frequenti è un importante problema di salute pubblica. Sebbene i dati recenti dello studio randomizzato WHI abbiano dimostrato che le donne in tarda postmenopausa (età media 63,3 anni) che assumono estrogeni equini coniugati orali e medrossiprogesterone acetato in un regime combinato continuo per la prevenzione della malattia coronarica hanno un rischio aumentato di sviluppare malattie cardiovascolari e cancro al seno , non c'è dubbio che il trattamento dei sintomi della menopausa con HRT (terapia ormonale sostitutiva) nelle donne più giovani di età intorno ai 50 anni sia un trattamento clinicamente vantaggioso. Questo è ancora più vero per le donne che entrano in menopausa prima dei 45 anni. È prudente non estendere i risultati dello studio WHI, in quanto tale, ad altre forme di preparazioni, vie, dosaggi e regimi di TOS o alle donne in postmenopausa precoce senza fattori di rischio apparenti per CVD. Recentemente i dati di uno studio non randomizzato, il Million Women Study, hanno suggerito che i regimi orali combinati sono associati a un aumento e che l'estradiolo transdermico non aumenta più del trattamento orale, e in generale può essere meno dannoso: ad esempio, l'estradiolo transdermico non ha alcun effetto sui marker infiammatori vascolari in contrasto con l'aumento osservato con CEE orali (estrogeni equini coniugati). In particolare, i dati più recenti sul gruppo di soli estrogeni dello studio WHI mostrano un rischio di cancro al seno inferiore rispetto alla combinazione, suggerendo un ruolo importante del progestinico nel rischio e una significativa riduzione del cancro al colon.

L'aumento del rischio di sviluppare il cancro al seno, per lo più positivo al recettore degli estrogeni, in particolare con la combinazione di estrogeni e progestinico, è stato associato a una maggiore espressione dei recettori degli estrogeni nel tessuto mammario sano, portando così a una maggiore sensibilità al segnale degli estrogeni. Inoltre, fattori riproduttivi come il menarca precoce e la gravidanza ritardata sono anche associati a un rischio più elevato di cancro al seno positivo al recettore degli estrogeni (ER). Pertanto, l'aggiunta di un SERM può ridurre l'effetto di promozione della crescita dell'ormone sulla ghiandola mammaria. Il tamoxifene è stato studiato in quattro ampi studi cooperativi di fase III per la prevenzione del cancro al seno nelle donne a rischio. Mentre i risultati preliminari dell'Italian Tamoxifen Prevention Study nelle donne isterectomizzate non hanno mostrato differenze tra i bracci, un recente aggiornamento dopo 7 anni di follow-up suggerisce che la combinazione di HRT e tamoxifene ha un effetto favorevole e potrebbe anche essere sinergica. A un tempo medio di osservazione di 81 mesi, è stata osservata una riduzione del 25% del cancro al seno nel braccio tamoxifene rispetto al placebo (45 contro 34 eventi, Hazard Ratio, HR= 0,75, 95% CI, 0,48-1,18). Sebbene non vi sia alcuna differenza nel sottogruppo di donne che non hanno mai assunto la TOS prima o durante lo studio (HR=1,01, IC 95%, 0,60-1,70), le donne che a un certo punto prima o durante lo studio avevano assunto una TOS (n=1584) avevano meno tumori al seno nel braccio tamoxifene (6 con tamoxifene contro 17 con placebo, HR=0,35, 95% CI, 0,14-0,89) . Tra le donne in terapia ormonale sostitutiva continuativa durante lo studio (n= 754), gli eventi di cancro al seno sono stati rispettivamente 3 per le donne trattate con tamoxifene rispetto a 11 per quelle trattate con placebo (HR=0,30, IC 95%, 0,08-1,06). In particolare, il 76,9% degli utilizzatori di TOS ha ricevuto ERT transdermica incontrastata e un ulteriore 6,5% ha assunto ERT transdermica in combinazione con progestinici. È importante sottolineare che i recenti risultati dello studio IBIS I indicano che non ci sono prove che l'uso della TOS influisca sui benefici del tamoxifene. Studi recenti suggeriscono che la dose standard di tamoxifene può essere ridotta a un quarto (5 mg al giorno) senza una significativa perdita dei suoi effetti benefici sui biomarcatori circolanti, riflettendo principalmente il rischio cardiovascolare. Inoltre, è stata recentemente dimostrata l'efficacia di dosi pari a un ventesimo della dose standard di 20 mg/die sulla proliferazione delle cellule del cancro al seno. Poiché l'effetto endometriale del tamoxifene dipende dalla durata e dalla dose del trattamento, una riduzione della dose potrebbe ridurre il rischio di neoplasie endometriali, pur mantenendo la sua efficacia preventiva. D'altra parte, l'aggiunta di HRT contenente progestinici potrebbe ridurre ulteriormente il rischio di cancro dell'endometrio associato al tamoxifene. Inoltre, gli estrogeni dovrebbero ridurre l'incidenza dei sintomi vasomotori e uro-genitali, che sono una delle ragioni principali della sospensione del tamoxifene negli studi di prevenzione. Nello studio NSABP, le donne di età pari o inferiore a 50 anni non hanno mostrato un aumento significativo dell'incidenza di eventi avversi gravi, tra cui il cancro dell'endometrio e, cosa ancora più importante, eventi tromboembolici venosi (TEV). Una possibile spiegazione per la mancanza di grave tossicità nelle donne in premenopausa è la concomitante presenza di adeguati livelli di estrogeni circolanti che impediscono al tamoxifene di agire come agonista degli estrogeni su questi tessuti bersaglio. In particolare, nello studio IBIS I, non è stato notato alcun eccesso significativo di cancro dell'endometrio e TEV nelle donne in terapia ormonale sostitutiva assegnate al tamoxifene rispetto al placebo.

Lo sfondo di cui sopra fornisce il fondamento logico per uno studio di chemioprevenzione di fase III in donne sane in postmenopausa utilizzatrici di TOS e tamoxifene: lo studio HOT (terapia ormonale sostitutiva contrastata da tamoxifene a basso dosaggio).