III 期、随机、双盲试验低剂量他莫昔芬与安慰剂在激素替代疗法 (HRT) 使用者中的对比 (HOT)

西方国家的预期寿命在上个世纪增加了大约 30 岁，但绝经年龄仅增加了 2-3 岁。 因此，女性在其一生中的相当长一段时间内都会暴露于与雌激素下降相关的绝经后症状和病症。 这些常见疾病的管理是一个重要的公共卫生问题。 虽然最近来自 WHI 随机试验的数据表明，晚期绝经后妇女（平均年龄 63.3 岁）在连续联合方案中服用口服结合马雌激素和醋酸甲羟孕酮来预防冠心病会增加患心血管疾病和乳腺癌的风险，毫无疑问，在 50 岁左右的年轻女性中使用 HRT（激素替代疗法）治疗更年期症状是一种临床上有益的治疗方法。 对于早于 45 岁进入更年期的女性来说更是如此。 谨慎的做法是不要将 WHI 试验的结果扩展到其他形式的 HRT 制剂、途径、剂量和方案，或扩展到没有明显 CVD 危险因素的早期绝经后妇女。 最近一项非随机研究“百万女性研究”的数据表明，口服联合方案与增加有关，并且透皮雌二醇的增加并不比口服治疗多，而且通常危害较小：例如，透皮雌二醇与口服 CEE（结合马雌激素）观察到的增加相比，对血管炎症标志物没有影响。 值得注意的是，关于 WHI 试验中单独使用雌激素组的最新数据显示，乳腺癌风险低于联合用药组，这表明孕激素在风险中起着重要作用，并显着降低了结肠癌的发生率。

患乳腺癌的风险增加，主要是雌激素受体阳性，特别是雌激素和孕激素的组合，与健康乳腺组织中雌激素受体表达的增加有关，从而导致对雌激素信号的敏感性增强。 此外，初潮早和妊娠延迟等生殖因素也与雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌的高风险相关。 因此，添加 SERM 可能会降低激素对乳腺的促生长作用。 他莫昔芬已在四项大型合作 III 期试验中进行了调查，以预防高危妇女的乳腺癌。 虽然意大利他莫昔芬预防研究在子宫切除女性中的初步结果显示手臂之间没有差异，但经过 7 年随访后的最新更新表明，HRT 和他莫昔芬的组合具有良好的效果，甚至可能具有协同作用。 在平均 81 个月的观察时间里，与安慰剂组相比，他莫昔芬组的乳腺癌发生率降低了 25%（45 对 34 起事件，风险比，HR = 0.75，95% CI，0.48-1.18）。 虽然在试验前或试验期间从未接受过 HRT 的女性子集没有差异（HR=1.01， 95% CI, 0.60-1.70), 在研究之前或研究期间的某个时间点曾接受过 HRT 的女性 (n=1584) 在他莫昔芬组中乳腺癌发生率较低（他莫昔芬组 6 例，安慰剂组 17 例，HR=0.35，95% CI，0.14-0.89） . 在试验期间持续接受 HRT 的女性中 (n= 754)，接受他莫昔芬的女性和接受安慰剂的女性分别有 3 例和 11 例乳腺癌事件（HR=0.30， 95% 置信区间，0.08-1.06）。 值得注意的是，76.9% 的 HRT 使用者接受了透皮无拮抗 ERT，还有 6.5% 接受了透皮 ERT 联合孕激素。 重要的是，最近 IBIS I 试验的结果表明，没有证据表明 HRT 的使用会影响他莫昔芬的益处。 最近的研究表明，他莫昔芬的标准剂量可能会减少到四分之一（5 毫克/天），而不会显着损失其对循环生物标志物的有益影响，主要反映心血管风险。 此外，最近已显示低至标准 20 mg/天剂量的二十分之一的剂量对乳腺癌细胞增殖的功效。 由于他莫昔芬对子宫内膜的影响取决于治疗持续时间和剂量，因此减少剂量可能会降低子宫内膜恶性肿瘤的风险，同时保持其预防功效。 另一方面，添加含孕激素的 HRT 可进一步降低与他莫昔芬相关的子宫内膜癌风险。 此外，雌激素应减少血管舒缩和泌尿生殖系统症状的发生率，这是预防研究中他莫昔芬停药的主要原因。 在 NSABP 试验中，50 岁或以下的女性严重不良事件的发生率没有显着增加，包括子宫内膜癌，更重要的是，静脉血栓栓塞事件 (VTE)。 对绝经前妇女没有严重毒性的一种可能解释是伴随存在足够的循环雌激素水平，这阻止他莫昔芬在这些靶组织上充当雌激素激动剂。 值得注意的是，在 IBIS I 试验中，与安慰剂组相比，分配给他莫昔芬组的接受 HRT 治疗的女性未发现子宫内膜癌和 VTE 发生率显着升高。

上述背景为绝经后健康女性 HRT 使用者和他莫昔芬的 III 期化学预防试验提供了基本原理：HOT 研究（低剂量他莫昔芬反对激素替代疗法）。