Ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, dosis bajas de tamoxifeno versus placebo en usuarias de terapia de reemplazo hormonal (TRH) (HOT)

Mientras que la esperanza de vida ha aumentado en aproximadamente 30 años en el último siglo en los países occidentales, la edad de la menopausia ha aumentado solo en 2-3 años. Por lo tanto, las mujeres están expuestas a síntomas y trastornos posmenopáusicos relacionados con la caída de estrógenos durante un período considerable de su vida. El manejo de estos frecuentes trastornos es un importante problema de salud pública. Aunque los datos recientes del ensayo aleatorizado WHI han demostrado que las mujeres posmenopáusicas tardías (edad media 63,3 años) que toman estrógenos equinos conjugados por vía oral y acetato de medroxiprogesterona en un régimen combinado continuo para la prevención de la cardiopatía coronaria tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y cáncer de mama , no hay duda de que el tratamiento de los síntomas de la menopausia con TRH (Terapia de Reemplazo Hormonal) en mujeres jóvenes de alrededor de 50 años es un tratamiento clínicamente beneficioso. Esto es aún más cierto para las mujeres que entran en la menopausia antes de los 45 años. Es prudente no extender los resultados del ensayo WHI, como tal, a otras formas de preparaciones, vías, dosis y regímenes de TRH o a mujeres posmenopáusicas tempranas sin factores de riesgo aparentes de ECV. Datos recientes de un estudio no aleatorizado, Million Women Study, han sugerido que los regímenes orales combinados están asociados con un aumento y que el estradiol transdérmico no aumenta más que el tratamiento oral y, en general, puede ser menos dañino: por ejemplo, el estradiol transdérmico no tiene efecto sobre los marcadores inflamatorios vasculares en contraste con el aumento observado con CEE oral (estrógenos equinos conjugados). En particular, los datos más recientes sobre el grupo de estrógenos solos del ensayo WHI muestran un menor riesgo de cáncer de mama que la combinación, lo que sugiere un papel importante de la progestina en el riesgo y una reducción significativa en el cáncer de colon.

El mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama, en su mayoría receptores de estrógenos positivos, particularmente con la combinación de estrógenos y progestágenos, se ha asociado con una mayor expresión de receptores de estrógenos en el tejido mamario sano, lo que conduce a una mayor sensibilidad a la señal de los estrógenos. Además, los factores reproductivos, como la menarquia temprana y el embarazo tardío, también están asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama con receptor de estrógenos (RE) positivo. Por lo tanto, la adición de un SERM puede reducir el efecto promotor del crecimiento de la hormona en la glándula mamaria. El tamoxifeno se ha investigado en cuatro grandes ensayos cooperativos de fase III para la prevención del cáncer de mama en mujeres en riesgo. Si bien los resultados preliminares del Estudio italiano de prevención de tamoxifeno en mujeres histerectomizadas no mostraron diferencias entre los brazos, una actualización reciente después de 7 años de seguimiento sugiere que la combinación de TRH y tamoxifeno tiene un efecto favorable e incluso podría ser sinérgico. En un tiempo medio de observación de 81 meses, se observó una reducción del 25 % del cáncer de mama en el grupo de tamoxifeno en comparación con el placebo (45 frente a 34 eventos, tasa de riesgo, HR = 0,75, IC del 95 %, 0,48-1,18). Si bien no hay diferencia en el subconjunto de mujeres que nunca tomaron TRH antes o durante el ensayo (HR = 1,01, IC 95%, 0,60-1,70), las mujeres que en algún momento antes o durante el estudio habían tomado alguna vez TRH (n=1584) tuvieron menos cánceres de mama en el grupo de tamoxifeno (6 con tamoxifeno versus 17 con placebo, HR=0,35, IC del 95 %, 0,14-0,89) . Entre las mujeres que recibieron TRH continuamente durante el ensayo (n= 754), los eventos de cáncer de mama fueron 3 para las mujeres que tomaron tamoxifeno versus 11 para las que tomaron placebo, respectivamente (HR=0.30, IC 95%, 0,08-1,06). En particular, el 76,9 % de las usuarias de TRH recibieron ERT transdérmica sin oposición y un 6,5 % adicional tomó ERT transdérmica combinada con progestágenos. Es importante destacar que los resultados recientes del ensayo IBIS I indican que no hay evidencia de que el uso de la TRH afecte el beneficio del tamoxifeno. Estudios recientes sugieren que la dosis estándar de tamoxifeno se puede reducir a una cuarta parte (5 mg al día) sin una pérdida significativa de sus efectos beneficiosos sobre los biomarcadores circulantes, lo que refleja principalmente el riesgo cardiovascular. Además, recientemente se ha demostrado la eficacia de dosis tan bajas como una vigésima parte de la dosis estándar de 20 mg/día sobre la proliferación de células de cáncer de mama. Dado que el efecto endometrial del tamoxifeno depende de la duración y la dosis del tratamiento, una reducción de la dosis podría reducir el riesgo de neoplasias malignas del endometrio, conservando al mismo tiempo su eficacia preventiva. Por otro lado, la adición de progestágenos que contienen TRH podría minimizar aún más el riesgo de cáncer de endometrio asociado con el tamoxifeno. Además, el estrógeno debería reducir la incidencia de síntomas vasomotores y urogenitales, que son una de las principales razones para la retirada del tamoxifeno en los estudios de prevención. En el ensayo NSABP, las mujeres de 50 años o menos no demostraron un aumento significativo en la incidencia de eventos adversos graves, incluido el cáncer de endometrio y, lo que es más importante, los eventos tromboembólicos venosos (TEV). Una posible explicación de la falta de toxicidad grave en mujeres premenopáusicas es la presencia concomitante de niveles adecuados de estrógenos circulantes que impiden que el tamoxifeno actúe como agonista de los estrógenos en estos tejidos diana. En particular, en el ensayo IBIS I, no se observó un exceso significativo de cáncer de endometrio y TEV en las mujeres en TRH que fueron asignadas a tamoxifeno en comparación con el placebo.

Los antecedentes anteriores proporcionan la justificación para un ensayo de quimioprevención de fase III en mujeres posmenopáusicas sanas usuarias de TRH y tamoxifeno: el estudio HOT (terapia de reemplazo hormonal opuesta a dosis bajas de tamoxifeno).