Fase III, randomisert, dobbeltblindet forsøk lavdose Tamoxifen versus placebo hos brukere av hormonbehandling (HRT) (HOT)

Mens forventet levealder har vokst med omtrent 30 år det siste århundret i vestlige land, har alderen ved overgangsalderen økt med bare 2-3 år. Dermed blir kvinner utsatt for postmenopausale symptomer og lidelser relatert til østrogenfall i en betydelig periode av livet. Håndteringen av disse hyppige lidelsene er et viktig folkehelsespørsmål. Selv om nyere data fra den randomiserte studien fra WHI har vist at sent postmenopausale kvinner (gjennomsnittsalder 63,3 år) som tar orale konjugerte hesteøstrogener og medroksyprogesteronacetat i et kontinuerlig kombinert regime for forebygging av koronar hjertesykdom har økt risiko for å utvikle hjerte- og karsykdommer og brystkreft , er det ingen tvil om at behandling av menopausale symptomer med HRT (Hormonerstatningsterapi) hos yngre kvinner i alderen rundt 50 år er en klinisk gunstig behandling. Dette er enda mer sant for kvinner som går inn i overgangsalderen tidligere enn 45 år. Det er klokt å ikke utvide resultatene av WHI-studien, som sådan, til andre former for HRT-preparater, ruter, doseringer og regimer eller til tidlig postmenopausale kvinner uten tilsynelatende risikofaktorer for CVD. Nylig data fra en ikke-randomisert studie, Million Women Study, har antydet at orale kombinerte regimer er assosiert med økt og at transdermal østradiol ikke øker mer enn oral behandling, og generelt kan være mindre skadelig: for eksempel transdermal østradiol har ingen effekt på vaskulære inflammatoriske markører i motsetning til økningen observert med oral CEE (konjugerte equine østrogener). Spesielt viser nyere data om østrogen-alene gruppen i WHI-studien en lavere risiko for brystkreft enn kombinasjonen, noe som tyder på en viktig rolle for gestagen i risikoen, og en betydelig reduksjon i tykktarmskreft.

Den økte risikoen for å utvikle brystkreft, for det meste østrogenreseptorpositiv, spesielt med kombinasjonen av østrogener og gestagen, har vært assosiert med økt ekspresjon av østrogenreseptorer i det friske brystvevet, og fører dermed til økt følsomhet for østrogensignalet. Videre er reproduktive faktorer som tidlig menarche og forsinket graviditet også assosiert med en høyere risiko for østrogenreseptor (ER) positiv brystkreft. Dermed kan tilsetning av en SERM redusere den hormonvekstfremmende effekten på brystkjertelen. Tamoxifen har blitt undersøkt i fire store kooperative fase III-studier for forebygging av brystkreft hos kvinner i risikogruppen. Mens de foreløpige resultatene fra den italienske Tamoxifen Prevention Study hos hysterektomiserte kvinner ikke viste noen forskjell mellom armene, antyder en nylig oppdatering etter 7 års oppfølging at kombinasjonen av HRT og tamoxifen har en gunstig effekt og kan til og med være synergistisk. Ved en gjennomsnittlig observasjonstid på 81 måneder ble det observert en 25 % reduksjon av brystkreft i tamoxifen-armen sammenlignet med placebo (45 versus 34 hendelser, Hazard Ratio, HR= 0,75, 95 % KI, 0,48-1,18). Selv om det ikke er noen forskjell i undergruppen av kvinner som aldri tok HRT før eller under forsøket (HR=1,01, 95 % KI, 0,60-1,70), kvinner, som på et tidspunkt før eller under studien noen gang hadde tatt HRT (n=1584), hadde færre brystkreft i tamoxifen-armen (6 på tamoxifen versus 17 på placebo, HR=0,35, 95 % KI, 0,14-0,89) . Blant kvinnene som kontinuerlig fikk HRT under studien (n=754), var brystkrefttilfeller 3 for kvinner på tamoxifen, mot 11 for de som fikk placebo (HR=0,30, 95 % KI, 0,08-1,06). Spesielt fikk 76,9 % av HRT-brukere transdermal ERT og ytterligere 6,5 % tok transdermal ERT kombinert med progestiner. Det er viktig at nylige resultater fra IBIS I-studien indikerer at det ikke er bevis for at HRT-bruk påvirker tamoxifen-fordelen. Nyere studier tyder på at standarddosen av tamoksifen kan reduseres til en fjerdedel (5 mg dag) uten betydelig tap av dens gunstige effekter på sirkulerende biomarkører, hovedsakelig som gjenspeiler kardiovaskulær risiko. Dessuten er effektiviteten av doser så lave som en tjuendedel av standarddosen på 20 mg/dag på brystkreftcelleproliferasjon nylig blitt vist. Siden endometrieeffekten av tamoxifen er avhengig av behandlingsvarighet og dose, kan en dosereduksjon redusere risikoen for endometriekreft, samtidig som dens forebyggende effekt opprettholdes. På den annen side kan tillegg av HRT som inneholder progestiner ytterligere minimere risikoen for endometriekreft assosiert med tamoxifen. Dessuten bør østrogen redusere forekomsten av vasomotoriske og uro-genitale symptomer, som er en hovedårsak til tamoxifen-abstinens i forebyggende studier. I NSABP-studien viste kvinner i alderen 50 år eller yngre ingen signifikant økt forekomst av alvorlige bivirkninger, inkludert endometriekreft og, enda viktigere, venøse tromboemboliske hendelser (VTE). En mulig forklaring på mangelen på alvorlig toksisitet hos premenopausale kvinner er den samtidige tilstedeværelsen av tilstrekkelige sirkulerende østrogennivåer som hindrer tamoxifen i å fungere som en østrogenagonist på disse målvevet. Spesielt i IBIS I-studien ble det ikke observert noe signifikant overskudd av endometriekreft og VTE hos kvinnene på HRT som ble tildelt tamoxifen sammenlignet med placebo.

Bakgrunnen ovenfor gir begrunnelsen for en fase III kjemoprevensjonsstudie i postmenopausale friske kvinnelige HRT-brukere og Tamoxifen: HOT-studien (Hormonerstatningsterapi i motsetning til lavdose Tamoxifen).