Vaihe III, satunnaistettu, kaksoissokkokoe Pieniannoksinen tamoksifeeni vs. lumelääke hormonikorvaushoidon (HRT) käyttäjillä (HOT)

Elinajanodote on kasvanut länsimaissa noin 30 vuodella viime vuosisadalla, mutta vaihdevuosien ikä on noussut vain 2-3 vuodella. Siten naiset altistuvat postmenopausaalisille oireille ja estrogeenin laskuun liittyville häiriöille huomattavan pitkän elämänsä ajan. Näiden toistuvien häiriöiden hallinta on tärkeä kansanterveyskysymys. Vaikka tuoreet tiedot WHI:n satunnaistetusta tutkimuksesta ovat osoittaneet, että myöhään postmenopausaalisilla naisilla (keski-ikä 63,3 vuotta), jotka ottavat suun kautta konjugoituja hevosestrogeenejä ja medroksiprogesteroniasetaattia jatkuvana yhdistelmähoitona sepelvaltimotaudin ehkäisyyn, on lisääntynyt riski sairastua sydän- ja verisuonisairauksiin ja rintasyöpään. Ei ole epäilystäkään siitä, että vaihdevuosien oireiden hoito hormonikorvaushoidolla nuoremmilla, noin 50-vuotiailla naisilla on kliinisesti hyödyllistä hoitoa. Tämä koskee vielä enemmän naisia, joilla vaihdevuodet alkavat aikaisemmin kuin 45-vuotiaana. On järkevää olla laajentamatta WHI-tutkimuksen tuloksia sellaisenaan koskemaan muita hormonikorvaushoitovalmisteita, -reittejä, -annoksia ja -ohjelmia tai varhaisen postmenopausaalisilla naisilla, joilla ei ole ilmeisiä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä. Äskettäin ei-satunnaistetusta tutkimuksesta Million Women Study -tutkimuksesta saadut tiedot ovat ehdottaneet, että suun kautta otettavat yhdistelmähoito-ohjelmat liittyvät lisääntyneeseen ja että transdermaalinen estradioli ei lisää enempää kuin oraalinen hoito, ja yleensä se voi olla vähemmän haitallinen: esimerkiksi transdermaalinen estradioli ei vaikuta verisuonten tulehdusmarkkereihin, toisin kuin lisääntyminen, joka havaittiin oraalisella CEE:llä (konjugoidut hevosestrogeenit). Erityisesti uudemmat tiedot WHI-tutkimuksen pelkästä estrogeeniryhmästä osoittavat pienemmän rintasyövän riskin kuin yhdistelmällä, mikä viittaa progestiinin merkittävään rooliin riskissä ja merkittävään paksusuolensyövän vähenemiseen.

Suurentunut riski sairastua rintasyöpään, enimmäkseen estrogeenireseptoripositiivinen, erityisesti estrogeenien ja progestiinin yhdistelmän yhteydessä, on yhdistetty estrogeenireseptorien lisääntyneeseen ilmentymiseen terveessä rintakudoksessa, mikä johtaa lisääntyneeseen herkkyyteen estrogeenisignaalille. Lisäksi lisääntymistekijät, kuten varhaiset kuukautiset ja viivästynyt raskaus, liittyvät myös suurempaan estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän riskiin. Siten SERM:n lisääminen voi vähentää hormonin kasvua edistävää vaikutusta rintarauhaseen. Tamoksifeenia on tutkittu neljässä suuressa yhteistoiminnallisessa vaiheen III tutkimuksessa rintasyövän ehkäisemiseksi riskiryhmiin kuuluvilla naisilla. Vaikka Italian tamoksifeeniehkäisytutkimuksen alustavat tulokset naisilla, joilta on poistettu kohdus, eivät osoittaneet eroa käsivarsien välillä, äskettäinen päivitys 7 vuoden seurannan jälkeen viittaa siihen, että hormonikorvaushoidon ja tamoksifeenin yhdistelmällä on suotuisa vaikutus ja se saattaa jopa olla synergistinen. Keskimääräisenä 81 kuukauden havainnointiaikana tamoksifeeniryhmässä havaittiin 25 % vähemmän rintasyöpää lumelääkkeeseen verrattuna (45 vs. 34 tapahtumaa, riskisuhde, HR = 0,75, 95 % luottamusväli, 0,48-1,18). Vaikka ei ole eroa niiden naisten osajoukossa, jotka eivät koskaan käyttäneet hormonikorvaushoitoa ennen tutkimusta tai sen aikana (HR = 1,01, 95 % CI, 0,60-1,70), naisilla, jotka olivat joskus ennen tutkimusta tai sen aikana käyttäneet hormonikorvaushoitoa (n = 1584), oli vähemmän rintasyöpiä tamoksifeeniryhmässä (6 tamoksifeenilla verrattuna 17 lumelääkeryhmään, HR = 0,35, 95 % luottamusväli, 0,14-0,89) . Tutkimuksen aikana jatkuvasti hormonikorvaushoitoa saaneilla naisilla (n = 754) rintasyöpätapahtumia oli 3 tamoksifeenia saaneilla naisilla ja 11 lumelääkettä saaneilla naisilla (HR = 0,30, 95 % CI, 0,08-1,06). Huomionarvoista on, että 76,9 % hormonikorvaushoidon käyttäjistä sai transdermaalista ERT-hoitoa ilman vastustusta ja vielä 6,5 % käytti transdermaalista ERT-hoitoa yhdessä progestiinien kanssa. Tärkeää on, että tuoreet tulokset IBIS I -tutkimuksesta osoittavat, ettei ole näyttöä siitä, että hormonikorvaushoidon käyttö vaikuttaisi tamoksifeenin hyötyyn. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että tamoksifeenin standardiannosta voidaan pienentää neljäsosaan (5 mg päivässä) ilman, että sen hyödylliset vaikutukset verenkierrossa oleviin biomarkkereihin heikkenevät merkittävästi, mikä heijastaa enimmäkseen kardiovaskulaarista riskiä. Lisäksi äskettäin on osoitettu jopa yhden kahdeskymmenesosan tavanomaisesta 20 mg/vrk-annoksesta teho rintasyöpäsolujen lisääntymiseen. Koska tamoksifeenin vaikutus kohdun limakalvoon riippuu hoidon kestosta ja annoksesta, annoksen pienentäminen saattaa vähentää kohdun limakalvon pahanlaatuisten kasvainten riskiä säilyttäen samalla sen ehkäisevän tehon. Toisaalta progestiineja sisältävän hormonikorvaushoidon lisääminen voisi edelleen minimoida tamoksifeeniin liittyvän kohdun limakalvosyövän riskiä. Lisäksi estrogeenin pitäisi vähentää vasomotoristen ja virtsa-sukupuolielinten oireiden ilmaantuvuutta, jotka ovat pääasiallinen syy tamoksifeenin lopettamiseen ehkäisytutkimuksissa. NSABP-tutkimuksessa 50-vuotiaat tai sitä nuoremmat naiset eivät osoittaneet merkitsevästi lisääntynyttä vakavien haittatapahtumien, mukaan lukien kohdun limakalvon syövän ja, mikä vielä tärkeämpää, laskimotromboembolisten tapahtumien (VTE), ilmaantuvuutta. Yksi mahdollinen selitys vaikean toksisuuden puuttumiselle premenopausaalisilla naisilla on samanaikainen riittävä verenkierron estrogeenitaso, joka estää tamoksifeenin toimimasta estrogeeniagonistina näissä kohdekudoksissa. Erityisesti IBIS I -tutkimuksessa ei havaittu merkittävää ylimäärää kohdun limakalvon syöpää ja laskimotromboembolia hormonikorvaushoitoa saaneilla naisilla, jotka saivat tamoksifeenia lumelääkkeeseen verrattuna.

Yllä oleva tausta tarjoaa perusteet vaiheen III kemoprevention tutkimukselle postmenopausaalisilla terveillä naisilla, jotka käyttävät hormonikorvaushoitoa ja tamoksifeenia: HOT Study (hormonikorvaushoito, jota vastustaa pieni annos tamoksifeeni).