Essai de phase III, randomisé, en double aveugle Tamoxifène à faible dose versus placebo chez les utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif (THS) (HOT)

Alors que l'espérance de vie a augmenté d'environ 30 ans au cours du siècle dernier dans les pays occidentaux, l'âge à la ménopause n'a augmenté que de 2-3 ans. Ainsi, les femmes sont exposées aux symptômes post-ménopausiques et aux troubles liés à la chute des œstrogènes pendant une période considérable de leur vie. La prise en charge de ces troubles fréquents est un enjeu de santé publique important. Bien que des données récentes de l'essai randomisé WHI aient démontré que les femmes ménopausées tardives (âge moyen 63,3 ans) prenant des œstrogènes équins conjugués oraux et de l'acétate de médroxyprogestérone dans le cadre d'un traitement combiné continu pour la prévention des maladies coronariennes ont un risque accru de développer une maladie cardiovasculaire et un cancer du sein , il ne fait aucun doute que le traitement des symptômes de la ménopause par HRT (hormonothérapie substitutive) chez les jeunes femmes âgées d'environ 50 ans est un traitement cliniquement bénéfique. Cela est encore plus vrai pour les femmes qui entrent en ménopause avant 45 ans. Il est prudent de ne pas étendre les résultats de l'essai WHI, en tant que tels, à d'autres formes de préparations, voies, dosages et régimes de THS ou aux femmes ménopausées précoces sans facteurs de risque apparents de MCV. Des données récentes d'une étude non randomisée, la Million Women Study, ont suggéré que les régimes combinés oraux sont associés à une augmentation et que l'estradiol transdermique n'augmente pas plus que le traitement oral, et en général peut être moins nocif : par exemple, l'estradiol transdermique n'a pas d'effet sur les marqueurs inflammatoires vasculaires contrairement à l'augmentation observée avec les CEE (oestrogènes conjugués équins) oraux. Notamment, des données plus récentes sur le groupe des œstrogènes seuls de l'essai WHI montrent un risque de cancer du sein plus faible que l'association, suggérant un rôle important du progestatif dans le risque et une réduction significative du cancer du côlon.

Le risque accru de développer un cancer du sein, principalement avec des récepteurs d'œstrogènes positifs, en particulier avec la combinaison d'œstrogènes et de progestatif, a été associé à une expression accrue des récepteurs d'œstrogènes dans le tissu mammaire sain, entraînant ainsi une sensibilité accrue au signal des œstrogènes. De plus, des facteurs de reproduction tels que des règles précoces et une grossesse retardée sont également associés à un risque plus élevé de cancer du sein positif aux récepteurs des œstrogènes (RE). Ainsi, l'ajout d'un SERM peut réduire l'effet favorisant la croissance hormonale sur la glande mammaire. Le tamoxifène a été étudié dans quatre grands essais coopératifs de phase III pour la prévention du cancer du sein chez les femmes à risque. Alors que les résultats préliminaires de l'étude italienne sur la prévention du tamoxifène chez les femmes hystérectomisées n'ont montré aucune différence entre les bras, une mise à jour récente après 7 ans de suivi suggère que la combinaison du THS et du tamoxifène a un effet favorable et pourrait même être synergique. À une durée moyenne d'observation de 81 mois, une réduction de 25 % du cancer du sein a été notée dans le bras tamoxifène par rapport au placebo (45 contre 34 événements, Hazard Ratio, HR = 0,75, IC 95 %, 0,48-1,18). Bien qu'il n'y ait pas de différence dans le sous-ensemble de femmes qui n'ont jamais pris de THS avant ou pendant l'essai (HR = 1,01, IC à 95 %, 0,60-1,70), les femmes qui, à un moment donné avant ou pendant l'étude, avaient déjà pris un THS (n = 1584) avaient moins de cancers du sein dans le bras tamoxifène (6 sous tamoxifène contre 17 sous placebo, HR = 0,35, IC à 95 %, 0,14-0,89) . Parmi les femmes sous THS en continu pendant l'essai (n = 754), les événements de cancer du sein étaient de 3 pour les femmes sous tamoxifène contre 11 pour celles sous placebo, respectivement (HR = 0,30, IC à 95 %, 0,08-1,06). Notamment, 76,9 % des utilisatrices de THS ont reçu une ERT transdermique sans opposition et 6,5 % ont pris une ERT transdermique combinée à des progestatifs. Il est important de noter que les résultats récents de l'essai IBIS I indiquent qu'il n'y a aucune preuve que l'utilisation du THS affecte les avantages du tamoxifène. Des études récentes suggèrent que la dose standard de tamoxifène peut être réduite au quart (5 mg par jour) sans perte significative de ses effets bénéfiques sur les biomarqueurs circulants, reflétant principalement le risque cardiovasculaire. De plus, l'efficacité de doses aussi faibles qu'un vingtième de la dose standard de 20 mg/jour sur la prolifération des cellules cancéreuses du sein a été récemment démontrée. Étant donné que l'effet du tamoxifène sur l'endomètre dépend de la durée et de la dose du traitement, une réduction de la dose pourrait réduire le risque de tumeurs malignes de l'endomètre, tout en conservant son efficacité préventive. D'autre part, l'ajout d'un THS contenant des progestatifs pourrait encore minimiser le risque de cancer de l'endomètre associé au tamoxifène. De plus, les œstrogènes devraient réduire l'incidence des symptômes vasomoteurs et uro-génitaux, qui sont une raison majeure de sevrage du tamoxifène dans les études de prévention. Dans l'essai NSABP, les femmes âgées de 50 ans ou moins n'ont démontré aucune incidence significativement accrue d'événements indésirables graves, y compris le cancer de l'endomètre et, plus important encore, les événements thromboemboliques veineux (TEV). Une explication possible de l'absence de toxicité sévère chez les femmes préménopausées est la présence concomitante de niveaux adéquats d'œstrogènes circulants qui empêchent le tamoxifène d'agir comme agoniste des œstrogènes sur ces tissus cibles. Notamment, dans l'essai IBIS I, aucun excès significatif de cancer de l'endomètre et de TEV n'a été noté chez les femmes sous THS qui ont été affectées au tamoxifène par rapport au placebo.

Le contexte ci-dessus fournit la justification d'un essai de chimioprévention de phase III chez les femmes ménopausées en bonne santé utilisatrices de THS et de tamoxifène : l'étude HOT (hormonothérapie substitutive opposée au tamoxifène à faible dose).