Fas III, randomiserad, dubbelblind studie med låg dos tamoxifen kontra placebo hos användare av hormonersättningsterapi (HRT) (HOT)

Medan den förväntade livslängden har ökat med cirka 30 år under det senaste århundradet i västländer, har åldern vid klimakteriet ökat med bara 2-3 år. Således utsätts kvinnor för postmenopausala symtom och störningar relaterade till östrogenfall under en avsevärd period av sin livstid. Hanteringen av dessa frekventa störningar är en viktig folkhälsofråga. Även om färska data från den randomiserade WHI-studien har visat att kvinnor i sena postmenopausala (medelålder 63,3 år) som tar orala konjugerade ekvina östrogener och medroxiprogesteronacetat i en kontinuerlig kombinerad regim för att förebygga kranskärlssjukdom har en ökad risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom och bröstcancer , råder det ingen tvekan om att behandling av klimakteriebesvär med HRT (Hormonersättningsterapi) hos yngre kvinnor runt 50 år är en kliniskt fördelaktig behandling. Detta är ännu mer sant för kvinnor som går in i klimakteriet tidigare än 45 år. Det är försiktigt att inte utvidga resultaten av WHI-studien, som sådan, till andra former av HRT-preparat, vägar, doser och regimer eller till tidiga postmenopausala kvinnor utan uppenbara riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. Nyligen har data från en icke-randomiserad studie, Million Women Study, föreslagit att orala kombinerade regimer är associerade med en ökad och att transdermalt östradiol inte ökar mer än oral behandling, och i allmänhet kan vara mindre skadligt: ​​till exempel transdermalt östradiol har ingen effekt på vaskulära inflammatoriska markörer i motsats till ökningen som observeras med oral CEE (konjugerade ekvina östrogener). Noterbart visar nyare data om gruppen med enbart östrogener i WHI-studien en lägre risk för bröstcancer än kombinationen, vilket tyder på en viktig roll för gestagen i risken och en signifikant minskning av tjocktarmscancer.

Den ökade risken för att utveckla bröstcancer, mestadels östrogenreceptorpositiv, särskilt med kombinationen av östrogener och gestagen, har associerats med ett ökat uttryck av östrogenreceptorer i den friska bröstvävnaden, vilket leder till en ökad känslighet för östrogensignalen. Dessutom är reproduktionsfaktorer som tidig menarche och försenad graviditet också associerade med en högre risk för östrogenreceptor-positiv bröstcancer. Således kan tillägget av en SERM minska den hormontillväxtfrämjande effekten på bröstkörteln. Tamoxifen har undersökts i fyra stora kooperativa fas III-studier för att förebygga bröstcancer hos kvinnor i riskzonen. Medan de preliminära resultaten från den italienska Tamoxifen Prevention Study på hysterektomerade kvinnor inte visade någon skillnad mellan armarna, tyder en nyligen genomförd uppdatering efter 7 års uppföljning på att kombinationen av HRT och tamoxifen har en gynnsam effekt och kan till och med vara synergistisk. Vid en genomsnittlig observationstid på 81 månader noterades en 25 % minskning av bröstcancer i tamoxifenarmen jämfört med placebo (45 mot 34 händelser, Hazard Ratio, HR=0,75, 95 % CI, 0,48-1,18). Även om det inte finns någon skillnad i undergruppen av kvinnor som aldrig tog HRT före eller under studien (HR=1,01, 95 % KI, 0,60-1,70), kvinnor som någon gång före eller under studien någonsin hade tagit HRT (n=1584) hade färre bröstcancer i tamoxifenarmen (6 på tamoxifen mot 17 på placebo, HR=0,35, 95 % CI, 0,14-0,89) . Bland kvinnorna som kontinuerligt fick HRT under studien (n=754) var bröstcancerhändelserna 3 för kvinnor på tamoxifen respektive 11 för dem som fick placebo (HR=0,30, 95 % CI, 0,08-1,06). Noterbart är att 76,9 % av HRT-användarna fick transdermal ERT och ytterligare 6,5 % tog transdermal ERT i kombination med gestagen. Viktigt är att de senaste resultaten från IBIS I-studien indikerar att det inte finns några bevis för att HRT-användning påverkar fördelen med tamoxifen. Nyligen genomförda studier tyder på att standarddosen av tamoxifen kan sänkas till en fjärdedel (5 mg dag) utan betydande förlust av dess gynnsamma effekter på cirkulerande biomarkörer, vilket mestadels återspeglar kardiovaskulär risk. Dessutom har effektiviteten av så låga doser som en tjugondel av standarddosen på 20 mg/dag på bröstcancercellsproliferation nyligen visats. Eftersom endometrieeffekten av tamoxifen är beroende av behandlingslängd och dos, kan en dosreduktion minska risken för endometrieumaligniteter, samtidigt som dess förebyggande effekt bibehålls. Å andra sidan kan tillägg av HRT innehållande progestiner ytterligare minimera risken för endometriecancer i samband med tamoxifen. Dessutom bör östrogen minska förekomsten av vasomotoriska och urogenitala symtom, vilket är en viktig orsak till tamoxifenabstinens i förebyggande studier. I NSABP-studien visade kvinnor i åldern 50 eller yngre ingen signifikant ökad incidens av allvarliga biverkningar, inklusive endometriecancer och, ännu viktigare, venösa tromboemboliska händelser (VTE). En möjlig förklaring till avsaknaden av allvarlig toxicitet hos premenopausala kvinnor är den samtidiga närvaron av adekvata cirkulerande östrogennivåer som hindrar tamoxifen från att verka som en östrogenagonist på dessa målvävnader. I IBIS I-studien noterades inget signifikant överskott av endometriecancer och VTE hos kvinnor på HRT som tilldelades tamoxifen jämfört med placebo.

Ovanstående bakgrund ger motiveringen för en fas III kemopreventionstudie hos postmenopausala friska kvinnor HRT-användare och Tamoxifen: HOT-studien (Hormonersättningsterapi i motsats till lågdos Tamoxifen).