Phase III, randomisierte, doppelblinde Studie Niedrig dosiertes Tamoxifen im Vergleich zu Placebo bei Anwenderinnen der Hormonersatztherapie (HRT). (HOT)

Während die Lebenserwartung in den westlichen Ländern im letzten Jahrhundert um etwa 30 Jahre gestiegen ist, hat sich das Alter in den Wechseljahren nur um 2-3 Jahre erhöht. Daher sind Frauen für einen beträchtlichen Zeitraum ihres Lebens postmenopausalen Symptomen und Störungen ausgesetzt, die mit einem Östrogenabfall zusammenhängen. Die Behandlung dieser häufigen Erkrankungen ist ein wichtiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit. Obwohl jüngste Daten aus der randomisierten WHI-Studie gezeigt haben, dass Frauen in der späten Postmenopause (Durchschnittsalter 63,3 Jahre), die oral konjugierte Pferdeöstrogene und Medroxyprogesteronacetat in einer kontinuierlichen Kombinationstherapie zur Vorbeugung einer koronaren Herzkrankheit einnehmen, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Brustkrebs haben , steht außer Frage, dass die Behandlung von Wechseljahresbeschwerden mit HRT (Hormonersatztherapie) bei jüngeren Frauen im Alter von etwa 50 Jahren eine klinisch vorteilhafte Behandlung ist. Dies gilt umso mehr für Frauen, die früher als 45 Jahre in die Menopause eintreten. Es ist ratsam, die Ergebnisse der WHI-Studie als solche nicht auf andere Formen von HRT-Präparaten, -Wegen, -Dosierungen und -Schemata oder auf Frauen in der frühen Postmenopause ohne offensichtliche Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen auszudehnen. Vor kurzem haben Daten aus einer nicht-randomisierten Studie, der Million Women Study, darauf hingewiesen, dass orale Kombinationstherapien mit einer Erhöhung verbunden sind und dass transdermales Östradiol nicht stärker ansteigt als eine orale Behandlung und im Allgemeinen weniger schädlich sein kann: zum Beispiel transdermales Östradiol hat keine Wirkung auf vaskuläre Entzündungsmarker im Gegensatz zu dem Anstieg, der bei oralem CEE (konjugierten Pferdeöstrogenen) beobachtet wird. Bemerkenswerterweise zeigen neuere Daten über die Östrogen-Monogruppe der WHI-Studie ein geringeres Brustkrebsrisiko als die Kombination, was auf eine wichtige Rolle des Gestagens beim Risiko und eine signifikante Verringerung von Dickdarmkrebs hindeutet.

Das erhöhte Risiko, Brustkrebs zu entwickeln, meist Östrogenrezeptor-positiv, insbesondere bei der Kombination von Östrogenen und Gestagen, wurde mit einer erhöhten Expression von Östrogenrezeptoren im gesunden Brustgewebe in Verbindung gebracht, was zu einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber dem Östrogensignal führt. Darüber hinaus sind reproduktive Faktoren wie frühe Menarche und verzögerte Schwangerschaft ebenfalls mit einem höheren Risiko für Östrogenrezeptor (ER)-positiven Brustkrebs verbunden. Somit kann die Zugabe eines SERM die hormonwachstumsfördernde Wirkung auf die Brustdrüse verringern. Tamoxifen wurde in vier großen kooperativen Phase-III-Studien zur Brustkrebsprävention bei gefährdeten Frauen untersucht. Während die vorläufigen Ergebnisse der italienischen Tamoxifen-Präventionsstudie bei hysterektomierten Frauen keinen Unterschied zwischen den Armen zeigten, deutet eine aktuelle Aktualisierung nach 7 Jahren Nachbeobachtung darauf hin, dass die Kombination von HRT und Tamoxifen eine günstige Wirkung hat und sogar synergistisch sein könnte. Bei einer mittleren Beobachtungszeit von 81 Monaten wurde im Tamoxifen-Arm im Vergleich zu Placebo eine Reduktion von Brustkrebs um 25 % festgestellt (45 versus 34 Ereignisse, Hazard Ratio, HR = 0,75, 95 % KI, 0,48–1,18). Während es keinen Unterschied in der Untergruppe der Frauen gibt, die vor oder während der Studie nie eine HRT angewendet haben (HR = 1,01, 95 % KI, 0,60-1,70), Frauen, die irgendwann vor oder während der Studie jemals eine HET genommen hatten (n = 1584), hatten weniger Brustkrebs im Tamoxifen-Arm (6 unter Tamoxifen gegenüber 17 unter Placebo, HR = 0,35, 95 % KI, 0,14–0,89) . Unter den Frauen, die während der Studie kontinuierlich HRT erhielten (n = 754), traten 3 Brustkrebs-Ereignisse bei Frauen unter Tamoxifen gegenüber 11 bei Frauen unter Placebo auf (HR = 0,30, 95 % KI, 0,08-1,06). Bemerkenswerterweise erhielten 76,9 % der HRT-Anwenderinnen eine transdermale ERT ohne Gegenreaktion und weitere 6,5 % nahmen eine transdermale ERT in Kombination mit Gestagenen. Wichtig ist, dass die jüngsten Ergebnisse der IBIS-I-Studie darauf hindeuten, dass es keine Hinweise darauf gibt, dass die HRT-Anwendung den Nutzen von Tamoxifen beeinträchtigt. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Standarddosis von Tamoxifen auf ein Viertel (5 mg pro Tag) reduziert werden kann, ohne dass die vorteilhaften Wirkungen auf zirkulierende Biomarker, die hauptsächlich das kardiovaskuläre Risiko widerspiegeln, signifikant verloren gehen. Darüber hinaus wurde kürzlich die Wirksamkeit von Dosen von nur einem Zwanzigstel der Standarddosis von 20 mg/Tag auf die Proliferation von Brustkrebszellen gezeigt. Da die endometriale Wirkung von Tamoxifen von der Behandlungsdauer und der Dosis abhängt, könnte eine Dosisreduktion das Risiko für maligne Erkrankungen des Endometriums verringern, während die präventive Wirksamkeit erhalten bleibt. Andererseits könnte die Zugabe von HRT, die Gestagene enthält, das mit Tamoxifen verbundene Risiko für Endometriumkrebs weiter minimieren. Darüber hinaus sollte Östrogen das Auftreten von vasomotorischen und urogenitalen Symptomen reduzieren, die in Präventionsstudien ein Hauptgrund für das Absetzen von Tamoxifen sind. In der NSABP-Studie zeigten Frauen im Alter von 50 oder jünger keine signifikant erhöhte Inzidenz schwerer unerwünschter Ereignisse, einschließlich Endometriumkarzinom und, was noch wichtiger ist, venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE). Eine mögliche Erklärung für das Fehlen einer schweren Toxizität bei prämenopausalen Frauen ist das gleichzeitige Vorhandensein angemessener zirkulierender Östrogenspiegel, die verhindern, dass Tamoxifen als Östrogenagonist auf diese Zielgewebe wirkt. Bemerkenswerterweise wurde in der IBIS I-Studie kein signifikanter Überschuss an Endometriumkarzinom und VTE bei den Frauen unter HRT festgestellt, denen Tamoxifen im Vergleich zu Placebo zugeteilt wurde.

Der obige Hintergrund liefert die Begründung für eine Phase-III-Chemopräventionsstudie bei postmenopausalen gesunden Frauen, die HRT und Tamoxifen anwenden: die HOT-Studie (Hormone Replacement Therapy Opposed by Low Dose Tamoxifen).