Fase III, gerandomiseerde, dubbelblinde studie Lage dosis tamoxifen versus placebo bij gebruikers van hormoonsubstitutietherapie (HRT) (HOT)

Terwijl de levensverwachting in de afgelopen eeuw in westerse landen met ongeveer 30 jaar is gestegen, is de leeftijd bij de menopauze slechts met 2-3 jaar gestegen. Zo worden vrouwen gedurende een aanzienlijke periode van hun leven blootgesteld aan postmenopauzale symptomen en aandoeningen die verband houden met de daling van oestrogenen. Het beheer van deze frequente aandoeningen is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Hoewel recente gegevens van de gerandomiseerde WHI-studie hebben aangetoond dat laat postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd 63,3 jaar) die oraal geconjugeerde equine oestrogenen en medroxyprogesteronacetaat innemen in een continu gecombineerd regime voor de preventie van coronaire hartziekten, een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten en borstkanker , lijdt het geen twijfel dat de behandeling van symptomen van de menopauze met HST (hormoonsubstitutietherapie) bij jongere vrouwen van rond de 50 jaar een klinisch gunstige behandeling is. Dit geldt des te meer voor vrouwen die eerder dan 45 jaar in de menopauze komen. Het is verstandig om de resultaten van de WHI-studie als zodanig niet uit te breiden naar andere vormen van HST-preparaten, routes, doseringen en regimes of naar vrouwen in de vroege postmenopauze zonder duidelijke risicofactoren voor HVZ. Onlangs hebben gegevens van een niet-gerandomiseerde studie, de Million Women Study, gesuggereerd dat orale gecombineerde regimes geassocieerd zijn met een verhoogde en dat transdermale oestradiol niet meer toeneemt dan orale behandeling, en in het algemeen minder schadelijk kan zijn: bijvoorbeeld transdermale oestradiol heeft geen effect op vasculaire inflammatoire markers, in tegenstelling tot de toename die wordt waargenomen bij orale CEE (geconjugeerde paardenoestrogenen). Met name recentere gegevens over de groep met alleen oestrogenen van de WHI-studie laten een lager risico op borstkanker zien dan de combinatie, wat een belangrijke rol van progestageen in het risico suggereert, en een significante vermindering van darmkanker.

Het verhoogde risico op het ontwikkelen van borstkanker, meestal oestrogenenreceptorpositief, in het bijzonder met de combinatie van oestrogenen en progestageen, is in verband gebracht met een verhoogde expressie van oestrogenenreceptoren in het gezonde borstweefsel, wat leidt tot een verhoogde gevoeligheid voor het oestrogenensignaal. Bovendien worden voortplantingsfactoren zoals vroege menarche en vertraagde zwangerschap ook in verband gebracht met een hoger risico op oestrogeenreceptor (ER)-positieve borstkanker. Zo kan de toevoeging van een SERM het hormoongroeibevorderende effect op de borstklier verminderen. Tamoxifen is onderzocht in vier grote coöperatieve fase III-onderzoeken voor de preventie van borstkanker bij risicovrouwen. Hoewel de voorlopige resultaten van de Italiaanse Tamoxifen Preventiestudie bij vrouwen met een hysterectomie geen verschil lieten zien tussen de armen, suggereert een recente update na 7 jaar follow-up dat de combinatie van HST en tamoxifen een gunstig effect heeft en zelfs synergetisch kan zijn. Bij een gemiddelde observatietijd van 81 maanden werd een vermindering van 25% van het aantal borstkankers vastgesteld in de tamoxifen-arm in vergelijking met placebo (45 versus 34 voorvallen, Hazard Ratio, HR= 0,75, 95% BI, 0,48-1,18). Hoewel er geen verschil is in de subgroep van vrouwen die vóór of tijdens de studie nooit HST hebben ingenomen (HR=1,01, 95% BI, 0,60-1,70), vrouwen die op enig moment voor of tijdens het onderzoek ooit HST hadden ingenomen (n=1584) hadden minder borstkankers in de tamoxifen-arm (6 met tamoxifen versus 17 met placebo, HR=0,35, 95% BI, 0,14-0,89) . Onder de vrouwen die continu HST gebruikten tijdens het onderzoek (n=754), waren er respectievelijk 3 gevallen van borstkanker bij vrouwen die tamoxifen kregen versus 11 bij degenen die placebo kregen (HR=0,30; 95% BI, 0,08-1,06). Met name kreeg 76,9% van de HST-gebruikers transdermale ongehinderde ERT en nog eens 6,5% nam transdermale ERT in combinatie met progestagenen. Belangrijk is dat recente resultaten van de IBIS I-studie aangeven dat er geen bewijs is dat het gebruik van HST het voordeel van tamoxifen beïnvloedt. Recente studies suggereren dat de standaarddosis tamoxifen kan worden verlaagd tot een kwart (5 mg per dag) zonder significant verlies van de gunstige effecten op circulerende biomarkers, die meestal het cardiovasculaire risico weerspiegelen. Bovendien is onlangs aangetoond dat doses van slechts een twintigste van de standaarddosis van 20 mg/dag werkzaam zijn op de proliferatie van borstkankercellen. Aangezien het endometriumeffect van tamoxifen afhankelijk is van de behandelingsduur en dosis, kan een dosisverlaging het risico op endometriummaligniteiten verminderen, terwijl de preventieve werkzaamheid behouden blijft. Aan de andere kant zou de toevoeging van HST met progestagenen het risico op endometriumkanker geassocieerd met tamoxifen verder kunnen verkleinen. Bovendien zou oestrogeen de incidentie van vasomotorische en urogenitale symptomen moeten verminderen, die een belangrijke reden zijn voor het stoppen met tamoxifen in preventiestudies. In de NSABP-studie vertoonden vrouwen van 50 jaar of jonger geen significant verhoogde incidentie van ernstige bijwerkingen, waaronder endometriumkanker en, nog belangrijker, veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE). Een mogelijke verklaring voor het ontbreken van ernstige toxiciteit bij premenopauzale vrouwen is de gelijktijdige aanwezigheid van voldoende circulerende oestrogenenniveaus die voorkomen dat tamoxifen werkt als een oestrogenenagonist op deze doelweefsels. Met name in de IBIS I-studie werd geen significante toename van endometriumkanker en VTE waargenomen bij de vrouwen op HST die tamoxifen kregen toegewezen in vergelijking met placebo.

Bovenstaande achtergrond vormt de grondgedachte voor een fase III-chemopreventiestudie bij postmenopauzale gezonde vrouwen die HST gebruiken en Tamoxifen: de HOT-studie (Hormone Replacement Therapy Tegengesteld door lage dosis Tamoxifen).