WEUKBRE5555: IMI PROTECT (Work Package 2): 肝障害と抗生物質
WEUKBRE5555: IMI PROTECT (Work Package 2): 抗生物質の使用に伴う急性肝障害のリスク
このプロトコルで説明されている研究はすべて、PROTECT (欧州コンソーシアムによる治療の結果に関する薬剤疫学研究) ワークパッケージ 2 (WP2) およびワークグループ 1 のフレームワーク内で実行されます。 これらの研究の主な目的は、さまざまな安全性の問題に適用でき、さまざまなデータソースを使用する薬剤疫学 (PE) 研究の設計、実施、および分析のための方法論的基準を開発、テスト、および普及することです。 これを達成するために、異なるデータベースで実行された 5 つの主要な有害事象 (AE) に関する PE 研究の結果が評価されます。 したがって、このプロトコルの研究の方法論的側面に重点が置かれ、調査中の協会の臨床的結果には重点が置かれません。 開発する基準は、将来のさまざまな研究の結果の不一致を減らし、EU でのベネフィットとリスクの評価に対するこれらの研究の有用性と信頼性を高めることに貢献します。
抗生物質の使用と特発性急性肝障害との関連を、さまざまなプライマリケアデータベース全体でさまざまな研究デザイン (記述的、コホート、ネストされたケースコントロール、およびケースクロスオーバー) で評価し、データベース間、デザイン間で結果を比較して影響を評価することを提案します。研究された協会の結果に関するデザイン/データベース/母集団の違い。
特定の目的 (各データベース内):
- 抗生物質にさらされた患者とさらされていない患者の急性肝障害の特徴、臨床的特徴、危険因子について説明すること。
- 各データベースで抗生物質曝露（使用者および非使用者）に関連する急性肝障害の全体的なリスクを推定する
- さまざまな種類の抗生物質に関連する急性肝障害のリスクを推定する
- 特定の個々の抗生物質に関連する急性肝障害のリスクを推定する
- 特定の個々の抗生物質の用量と使用期間の効果を評価すること。
- 症例対照研究の結果を、異なるデータベースで遡及的コホート研究および自己管理症例シリーズ研究の結果と比較する
提案された研究は、次のデータベースから集団で収集されます: The General Practice Research Database [GPRD] (英国)、Health Improvement Network [THIN] (英国)、BIFAP [Base de datos Informatizada para estudios Farmacoepidemiologicos en Atencion Primaria] (スペイン)- バイエルン請求データベース (ドイツ)、モンドリアン (オランダ)、およびデンマーク国立データベース。
調査の概要
詳細な説明
急性肝障害は、最も重要な安全上の懸念の 1 つであり、安全性の理由で市場から薬剤を撤退させる主な原因となっています。 肝毒性が疑われる薬物のほとんどについて、現存する情報は自発報告によるものだけであり、正式な疫学研究による適切なリスク定量化が欠けています。 さまざまな薬物の使用者における急性および臨床的に関連する肝障害のリスクを調べるいくつかの集団ベースの研究が発表されており、抗生物質の使用者における肝障害のリスクの上昇が報告されています。 急性肝障害は特異な場合が多く、疫学的研究で使用される診断基準がさまざまであるため、抗生物質によって引き起こされる急性肝障害の発生率の報告範囲は広い。 英国（英国）では、急性肝障害に対する抗生物質の効果を調査する症例対照研究により、アモキシシリン/クラブラン酸の組み合わせの 94.8 からテトラサイクリンの 6.2 までの範囲のオッズ比が生成されました。 年齢、性別、アルコール摂取量、併用薬および併存疾患は、抗生物質誘発性肝障害の危険因子として提案されており、リスク推定の定量化に影響を与えた可能性があります。 現在の議定書では、異なる研究デザインと異なるプライマリ ケア データベースを使用して、一般集団の抗生物質に関連する急性肝障害のリスクをさらに定量化し、その結果を比較して、デザインと集団の違いの影響を評価することを提案します。研究会の成果です。
この研究における急性肝障害または肝毒性は、無症候性の軽度の生化学的異常から急性肝不全に至るまでの臨床症状および検査所見に基づいて分類できる、化学的、薬物による肝障害を意味します。 薬物誘発性肝障害 (DILI) に使用される最も一般的な分類は、実験室の異常 (肝細胞、胆汁うっ滞または混合) および毒性のメカニズム (直接、免疫介在性、特異体質、またはミトコンドリア毒性) によるものです。 ほとんどの場合、反応は特異であるため、実験動物で実験的に再現できないことがよくあります。 用量と反応の発生または重症度との関係は一定ではなく、薬物曝露と感受性反応の間の潜伏期間はかなり変動します。 DILI の頻度は低いものの、重大な影響があり、薬剤疫学研究における複雑な症例確認により、報告された発生率は広範囲に及んでいます。 GPRD データベースのデータを使用した最近の研究では、処方箋 100,000 件あたり 1 ～ 18 件の範囲のあらゆる種類の薬物によって引き起こされた肝障害の粗発生率が報告されています。 DILI の病因と予防を研究するための米国を拠点とする学術機関と医療機関との共同研究である Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) は、抗生物質が薬物性肝障害を引き起こす最大クラスの薬剤であることを発見しました。 英国に基づく抗生物質誘発性肝障害の発生率の推定値は、ユーザー 100,000 人あたり 2.5 から 8.6 の範囲です。
抗生物質は、感染症の治療に使用される抗菌薬の一種であり、2009 年には約 3,870 万件の処方箋が発行され、イングランドで最も多く処方されている 20 の薬の 1 つです。 最も頻繁に処方される種類の抗生物質は、細菌の細胞壁合成を妨げる殺菌性抗生物質のグループであるペニシリンです。 他の殺菌性抗生物質には、セファロスポリンとアミノグリコシドが含まれます。 細菌細胞の成長または増殖を阻害する静菌作用機序を有する抗生物質には、テトラサイクリン、マクロライド、スルホンアミドおよびキノロンが含まれる。 ほとんどの種類の抗生物質は、薬物誘発性肝障害に関連しています。
肝障害は、薬物に対するすべての副作用の 10% を占めており、市場からの薬物の撤退の最も頻繁な理由です。 薬物誘発性肝障害は急性肝不全の最も一般的な原因であり、抗生物質は急性肝障害を引き起こす最大の薬物クラスであり、暴露率が最も高いため、この研究は現在の知識に貴重な貢献を提供します。
研究の種類
入学 (実際)
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
一次ソース母集団は、2004 年 1 月 1 日から 2009 年 12 月 31 日までの調査期間中に登録ステータスがアクティブまたは死亡したすべての年齢の患者で構成されます。 患者は、一般開業医 (GP) に 1 年間登録され、コンピューター化された処方歴が 1 年間ある必要があります。
前述のソース集団から、2 つの研究コホートが選択されます。
最初のコホートには、研究期間中に少なくとも1回の抗生物質処方を受けたすべての患者が含まれます。 このコホートでは、適格基準を満たした後の抗生物質の最初の処方日 (登録日) が、曝露されたコホートのフォローアップの開始日 (開始日) を定義します。
2番目のコホートは、研究期間中に抗生物質の処方を受けていない患者と、参加日（患者が適格基準を満たして研究に参加した日）の前の年に抗生物質の処方を受けていない患者の中から同じソース集団から選択されます。
説明
包含基準:
- 2004 年 1 月 1 日から 2009 年 12 月 31 日までの研究期間中に登録ステータスがアクティブまたは死亡した個人
- GPに少なくとも1年間登録され、1年間のコンピューター化された処方歴がある個人
除外基準:
- -特発性急性肝障害/疾患の読み取りコード、急性肝障害のICD-10コード、または開始日前の特発性急性肝障害のCIAPコードを持つ個人
- 開始日までに次のいずれかの診断を受けた個人：癌、アルコール依存症、アルコール関連の問題、胆嚢疾患、膵臓疾患、およびその他の慢性肝疾患。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 時間の展望：回顧
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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急性肝障害が確定している患者
患者の医療記録に記録された情報は、特発性急性肝障害として分類されるすべての基準を満たし、患者は少なくとも次の状態 (A+B または A+C) の 1 つを示しています。 A - 専門医または病院への紹介による肝障害の診断 (表 1a、1b、1c に記載されているコード)。 B - アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) または C - アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アルカリホスファターゼ (AP) および総ビリルビンの合計増加 (そのうちの 1 つがそれぞれの正常範囲の上限の 2 倍。 |
抗生物質は、クラス別（テトラサイクリン、ペニシリンおよびベータラクタミン薬、セファロスポリン、マクロライド、アミノグリコシド、キノロンおよびその他の抗生物質（スルホンアミドおよびその他の組み合わせ））および個別に全体的に分析されます。
患者に投与される抗生物質には、セフロキシム アキセチル、セフロキシム ナトリウム、セフタジジム ナトリウム、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン、アンピシリン/クロキサシリン、フルクロキサシリン、チカルシリン、およびチカルシリン/クラブラン酸が含まれます。
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急性肝障害の可能性がある患者
患者の医療ファイルに記録された情報は、特発性急性肝障害と一致していましたが、明確なケースとして定義されるすべての条件と基準を満たしていませんでした。
例えば、急性肝障害の READ または ICPC コードで入院または専門医の診察を受けているが完全な検査基準がない患者、または病院/専門医への紹介なしに急性肝障害の READ または ICPC コードで識別された患者。完全な実験データの有無にかかわらず。
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抗生物質は、クラス別（テトラサイクリン、ペニシリンおよびベータラクタミン薬、セファロスポリン、マクロライド、アミノグリコシド、キノロンおよびその他の抗生物質（スルホンアミドおよびその他の組み合わせ））および個別に全体的に分析されます。
患者に投与される抗生物質には、セフロキシム アキセチル、セフロキシム ナトリウム、セフタジジム ナトリウム、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン、アンピシリン/クロキサシリン、フルクロキサシリン、チカルシリン、およびチカルシリン/クラブラン酸が含まれます。
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非症例
前のステップのいずれかで除外された潜在的または可能性の高いケース、およびケースのステータスを判断するためのデータが不十分なケース。
-正常な肝機能検査（LFT）、アルコール関連の問題、胆嚢疾患、膵臓疾患、またはウイルス、アルコール性または自己免疫などの明確な病因を伴う他の肝疾患、または急性肝障害を引き起こすことが知られている他の明確な病状の存在を示す患者は、非ケースと見なされます。
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抗生物質は、クラス別（テトラサイクリン、ペニシリンおよびベータラクタミン薬、セファロスポリン、マクロライド、アミノグリコシド、キノロンおよびその他の抗生物質（スルホンアミドおよびその他の組み合わせ））および個別に全体的に分析されます。
患者に投与される抗生物質には、セフロキシム アキセチル、セフロキシム ナトリウム、セフタジジム ナトリウム、アモキシシリン、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン、アンピシリン/クロキサシリン、フルクロキサシリン、チカルシリン、およびチカルシリン/クラブラン酸が含まれます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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特発性急性肝障害
時間枠：薬物暴露後最大6年間
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-特発性急性肝障害、少なくとも次の条件（A + BまたはA + C）の1つで定義される：A - 専門医または病院への紹介による肝障害の診断（表1a、1b、1cにリストされているコード） .
B - アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) または C - アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)、アルカリホスファターゼ (AP) および総ビリルビンの合計増加 (そのうちの 1 つがそれぞれの正常範囲の上限の 2 倍。
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薬物暴露後最大6年間
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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