WEUKBRE5555 : IMI PROTECT (groupe de travail 2) : lésions hépatiques et antibiotiques

Les lésions hépatiques aiguës sont l'un des problèmes de sécurité les plus importants, étant la principale cause de retrait de médicaments du marché pour des raisons de sécurité. Pour la plupart des médicaments hépatotoxiques suspectés, les seules informations existantes proviennent de notifications spontanées, sans quantification appropriée des risques par le biais d'études épidémiologiques formelles. Quelques études basées sur la population examinant le risque de lésions hépatiques aiguës et cliniquement pertinentes chez les utilisateurs de divers médicaments ont été publiées, faisant état d'un risque élevé de lésions hépatiques chez les utilisateurs d'antibiotiques. Étant donné que les lésions hépatiques aiguës sont souvent idiosyncrasiques et que leurs critères de diagnostic utilisés dans les études épidémiologiques sont variables, la gamme d'incidences signalées de lésions hépatiques aiguës causées par les antibiotiques est large. Au Royaume-Uni, des études cas-témoins portant sur l'effet des antibiotiques sur les lésions hépatiques aiguës ont généré des rapports de cotes allant de 94,8 pour l'association amoxicilline/acide clavulanique à 6,2 pour les tétracyclines. L'âge, le sexe, la consommation d'alcool, les médicaments concomitants et les comorbidités ont été proposés comme facteurs de risque de lésions hépatiques induites par les antibiotiques et peuvent avoir influencé la quantification des estimations du risque. Dans le présent protocole, nous proposons de quantifier davantage le risque d'atteinte hépatique aiguë associée aux antibiotiques dans la population générale en utilisant différents plans d'étude et dans différentes bases de données de soins primaires, et de comparer les résultats pour évaluer l'impact des différences de conception et de population sur le résultats de l'association d'étude.

Les lésions hépatiques aiguës ou l'hépatotoxicité dans cette étude impliquent des lésions hépatiques chimiques et médicamenteuses qui peuvent être classées en fonction de la présentation clinique et des caractéristiques de laboratoire allant des anomalies biochimiques légères asymptomatiques à l'insuffisance hépatique aiguë. La classification la plus couramment utilisée pour les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (DILI) est celle selon les anomalies de laboratoire (hépatocellulaire, cholestatique ou mixte) et selon le mécanisme de toxicité (toxicité directe, à médiation immunitaire, idiosyncratique ou mitochondriale). Étant idiosyncratiques dans la plupart des cas, les réactions ne peuvent souvent pas être reproduites expérimentalement sur des animaux de laboratoire. La relation entre la dose et la survenue ou la gravité de la réaction n'est pas constante, et la période de latence entre l'exposition au médicament et la réaction de sensibilité est plutôt variable. La rareté des DILI, bien qu'avec un impact significatif, et la détermination compliquée des cas dans les études pharmacoépidémiologiques ont conduit à de larges fourchettes de taux d'incidence rapportés. Une étude récente, utilisant les données de la base de données GPRD, a rapporté des taux d'incidence bruts de lésions hépatiques causées par tout type de médicament allant de 1 à 18 pour 100 000 ordonnances. Le Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), une collaboration basée aux États-Unis entre des établissements universitaires et de santé pour étudier l'étiologie et la prévention du DILI, a découvert que les antibiotiques constituaient la plus grande classe d'agents à provoquer des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse. Les estimations britanniques des taux d'incidence des lésions hépatiques induites par les antibiotiques varient de 2,5 à 8,6 pour 100 000 utilisateurs.

Les antibiotiques sont un type d'antimicrobien utilisé pour traiter les infections et font partie des vingt médicaments les plus prescrits en Angleterre, avec environ 38,7 millions d'ordonnances délivrées en 2009. Le type d'antibiotique le plus fréquemment prescrit est la pénicilline, un groupe d'antibiotiques bactéricides qui interfèrent avec la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne. D'autres antibiotiques bactéricides comprennent les céphalosporines et les aminoglycosides. Les antibiotiques à mécanismes d'action bactériostatiques, inhibant la croissance ou la prolifération des cellules bactériennes, comprennent les tétracyclines, les macrolides, les sulfamides et les quinolones. La plupart des types d'antibiotiques ont été associés à des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse.

Les lésions hépatiques représentent 10 % de toutes les réactions indésirables aux médicaments et constituent la raison la plus fréquente de retrait de médicaments du marché. Cette étude apporterait une contribution précieuse à nos connaissances actuelles, car les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse sont la cause la plus fréquente d'insuffisance hépatique aiguë et les antibiotiques sont la plus grande classe d'agents médicamenteux, avec la prévalence d'exposition la plus élevée, à provoquer des lésions hépatiques aiguës.