WEUKBRE5555: IMI PROTECT (Pacote de trabalho 2): Lesão hepática e antibióticos

A lesão hepática aguda é uma das preocupações de segurança mais importantes, sendo a principal causa de retirada de medicamentos do mercado por motivos de segurança. Para a maioria das drogas hepatotóxicas suspeitas, a única informação existente vem de notificações espontâneas, faltando uma quantificação de risco adequada por meio de estudos epidemiológicos formais. Alguns estudos de base populacional examinando o risco de lesão hepática aguda e clinicamente relevante entre usuários de várias drogas foram publicados, relatando um risco elevado de lesão hepática em usuários de antibióticos. Como a lesão hepática aguda é muitas vezes idiossincrática e porque seus critérios diagnósticos usados ​​em estudos epidemiológicos têm sido variáveis, a gama relatada de incidências de lesão hepática aguda causada por antibióticos é ampla. No Reino Unido (RU), estudos de caso-controle investigando o efeito de antibióticos na lesão hepática aguda geraram odds ratio variando de 94,8 para a combinação de amoxicilina/ácido clavulânico a 6,2 para tetraciclinas. Idade, sexo, consumo de álcool, medicação concomitante e comorbidades foram propostos como fatores de risco para lesão hepática induzida por antibióticos e podem ter influenciado a quantificação das estimativas de risco. No presente protocolo, propomos quantificar ainda mais o risco de lesão hepática aguda associada a antibióticos na população em geral, usando diferentes desenhos de estudo e em diferentes bancos de dados de atenção primária, e comparar os resultados para avaliar o impacto das diferenças de desenho e população no resultado da associação do estudo.

Lesão hepática aguda ou hepatotoxicidade neste estudo implica dano hepático químico, causado por drogas, que pode ser classificado com base na apresentação clínica e características laboratoriais, variando de anormalidades bioquímicas leves assintomáticas a insuficiência hepática aguda. A classificação mais comum usada para lesão hepática induzida por drogas (DILI) é de acordo com anormalidades laboratoriais (hepatocelular, colestática ou mista) e de acordo com o mecanismo de toxicidade (toxicidade direta, imunomediada, idiossincrática ou mitocondrial). Sendo idiossincráticas na maioria dos casos, as reações muitas vezes não podem ser reproduzidas experimentalmente em animais de laboratório. A relação entre a dose e a ocorrência ou gravidade da reação não é constante, e o período de latência entre a exposição à droga e a reação de sensibilidade é bastante variável. A infrequência de DILI, embora com impacto significativo, e a complicada averiguação de casos em estudos farmacoepidemiológicos levaram a uma ampla gama de taxas de incidência relatadas. Um estudo recente, usando dados do banco de dados GPRD, relatou taxas brutas de incidência de lesões hepáticas causadas por qualquer tipo de medicamento variando de 1 a 18 por 100.000 prescrições. A Rede de Lesões Hepáticas Induzidas por Drogas (DILIN), uma colaboração baseada nos EUA entre instituições acadêmicas e de saúde para estudar a etiologia e a prevenção de DILI, descobriu que os antibióticos são a maior classe de agentes a causar lesões hepáticas induzidas por drogas. As estimativas baseadas no Reino Unido das taxas de incidência de lesões hepáticas induzidas por antibióticos variam de 2,5 a 8,6 por 100.000 usuários.

Os antibióticos são um tipo de antimicrobiano usado para tratar infecções e estão entre os vinte medicamentos mais prescritos na Inglaterra, com aproximadamente 38,7 milhões de prescrições dispensadas em 2009. O tipo de antibiótico prescrito com mais frequência são as penicilinas, um grupo de antibióticos bactericidas que interferem na síntese da parede celular bacteriana. Outros antibióticos bactericidas incluem cefalosporinas e aminoglicosídeos. Antibióticos com mecanismos de ação bacteriostáticos, inibindo o crescimento ou proliferação de células bacterianas, incluem tetraciclinas, macrólidos, sulfonamidas e quinolonas. A maioria dos tipos de antibióticos tem sido associada a lesões hepáticas induzidas por drogas.

A lesão hepática representa 10% de todas as reações adversas a medicamentos e é o motivo mais frequente de retirada de medicamentos do mercado. Este estudo forneceria uma contribuição valiosa para o nosso conhecimento atual, pois a lesão hepática induzida por drogas é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda e os antibióticos são a maior classe de drogas, com a maior prevalência de exposição, a causar lesão hepática aguda.