WEUKBRE5555: IMI PROTECT (Work Package 2): danno epatico e antibiotici

Il danno epatico acuto è uno dei più importanti problemi di sicurezza, essendo la causa principale del ritiro del farmaco dal mercato per motivi di sicurezza. Per la maggior parte dei farmaci epatotossici sospetti, le uniche informazioni esistenti provengono da segnalazioni spontanee, prive di un'adeguata quantificazione del rischio attraverso studi epidemiologici formali. Sono stati pubblicati alcuni studi basati sulla popolazione che esaminano il rischio di danno epatico acuto e clinicamente rilevante tra gli utilizzatori di vari farmaci, riportando un rischio elevato di danno epatico negli utilizzatori di antibiotici. Poiché il danno epatico acuto è spesso idiosincratico e poiché i suoi criteri diagnostici utilizzati negli studi epidemiologici sono stati variabili, la gamma riportata di incidenza di danno epatico acuto causata da antibiotici è ampia. Nel Regno Unito (UK), gli studi caso-controllo che hanno indagato l'effetto degli antibiotici sul danno epatico acuto hanno generato odds ratio che vanno da 94,8 per la combinazione di amoxicillina/acido clavulanico a 6,2 per le tetracicline. L'età, il sesso, l'assunzione di alcol, i farmaci concomitanti e le comorbilità sono stati proposti come fattori di rischio per danno epatico indotto da antibiotici e possono aver influenzato la quantificazione delle stime di rischio. Nel presente protocollo, proponiamo di quantificare ulteriormente il rischio di danno epatico acuto associato agli antibiotici nella popolazione generale utilizzando diversi disegni di studio e in diversi database di cure primarie e di confrontare i risultati per valutare l'impatto delle differenze di progettazione e popolazione sul risultato dell'associazione di studio.

Il danno epatico acuto o l'epatotossicità in questo studio implicano un danno epatico causato da sostanze chimiche e farmaci che possono essere classificati in base alla presentazione clinica e alle caratteristiche di laboratorio che vanno da lievi anomalie biochimiche asintomatiche all'insufficienza epatica acuta. La classificazione più comune utilizzata per il danno epatico indotto da farmaci (DILI) è in base alle anomalie di laboratorio (epatocellulare, colestatico o misto) e in base al meccanismo di tossicità (tossicità diretta, immuno-mediata, idiosincratica o mitocondriale). Essendo idiosincratiche nella maggior parte dei casi, le reazioni spesso non possono essere riprodotte sperimentalmente negli animali da laboratorio. La relazione tra la dose e l'insorgenza o la gravità della reazione non è costante e il periodo di latenza tra l'esposizione al farmaco e la reazione di sensibilità è piuttosto variabile. La scarsa frequenza di DILI, sebbene con un impatto significativo, e il complicato accertamento dei casi negli studi farmacoepidemiologici hanno portato a un'ampia gamma di tassi di incidenza riportati. Uno studio recente, utilizzando i dati del database GPRD, ha riportato tassi di incidenza grezzi di danno epatico causati da qualsiasi tipo di farmaco che vanno da 1 a 18 per 100.000 prescrizioni. Il Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), una collaborazione con sede negli Stati Uniti tra istituzioni accademiche e sanitarie per studiare l'eziologia e la prevenzione del DILI, ha scoperto che gli antibiotici sono la più grande classe di agenti che causano danno epatico indotto da farmaci. Le stime basate sul Regno Unito dei tassi di incidenza del danno epatico indotto da antibiotici vanno da 2,5 a 8,6 per 100.000 utenti.

Gli antibiotici sono un tipo di antimicrobico usato per trattare le infezioni e sono tra i venti farmaci più prescritti in Inghilterra, con circa 38,7 milioni di prescrizioni dispensate nel 2009. Il tipo di antibiotico più frequentemente prescritto sono le penicilline, un gruppo di antibiotici battericidi che interferiscono con la sintesi della parete cellulare batterica. Altri antibiotici battericidi includono cefalosporine e aminoglicosidi. Gli antibiotici con meccanismi d'azione batteriostatici, che inibiscono la crescita o la proliferazione delle cellule batteriche, includono tetracicline, macrolidi, sulfonamidi e chinoloni. La maggior parte dei tipi di antibiotici è stata associata a danno epatico indotto da farmaci.

Il danno epatico rappresenta il 10% di tutte le reazioni avverse ai farmaci ed è il motivo più frequente per il ritiro dei farmaci dal mercato. Questo studio fornirebbe un prezioso contributo alle nostre attuali conoscenze in quanto il danno epatico indotto da farmaci è la causa più comune di insufficienza epatica acuta e gli antibiotici sono la più grande classe di agenti farmacologici, con la più alta prevalenza di esposizione, a causare danno epatico acuto.