WEUKBRE5555: IMI PROTECT (Pakiet roboczy 2): Uraz wątroby i antybiotyki

Ostre uszkodzenie wątroby jest jednym z najważniejszych problemów związanych z bezpieczeństwem i jest główną przyczyną wycofywania leków z rynku ze względów bezpieczeństwa. W przypadku większości podejrzewanych leków hepatotoksycznych jedyne istniejące informacje pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, bez odpowiedniej ilościowej oceny ryzyka w formalnych badaniach epidemiologicznych. Opublikowano kilka badań populacyjnych oceniających ryzyko ostrego i klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby wśród użytkowników różnych leków, z których wynika podwyższone ryzyko uszkodzenia wątroby u osób stosujących antybiotyki. Ponieważ ostre uszkodzenie wątroby jest często idiosynkratyczne, a jego kryteria diagnostyczne stosowane w badaniach epidemiologicznych są zmienne, zgłaszany zakres częstości występowania ostrego uszkodzenia wątroby spowodowanego antybiotykami jest szeroki. W Zjednoczonym Królestwie (Wielka Brytania) badania kliniczno-kontrolne badające wpływ antybiotyków na ostre uszkodzenie wątroby dały iloraz szans w zakresie od 94,8 dla połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym do 6,2 dla tetracyklin. Wiek, płeć, spożycie alkoholu, jednocześnie przyjmowane leki i choroby współistniejące zostały zaproponowane jako czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby wywołanego antybiotykami i mogły mieć wpływ na ilościową ocenę ryzyka. W niniejszym protokole proponujemy dalsze ilościowe określenie ryzyka ostrego uszkodzenia wątroby związanego z antybiotykami w populacji ogólnej przy użyciu różnych projektów badań i różnych baz danych podstawowej opieki zdrowotnej oraz porównanie wyników w celu oceny wpływu projektu i różnic między populacjami na wynik stowarzyszenia naukowego.

Ostre uszkodzenie wątroby lub hepatotoksyczność w tym badaniu implikuje chemiczne, polekowe uszkodzenie wątroby, które można sklasyfikować na podstawie obrazu klinicznego i cech laboratoryjnych, od bezobjawowych łagodnych nieprawidłowości biochemicznych do ostrej niewydolności wątroby. Najczęstszą klasyfikacją używaną do polekowego uszkodzenia wątroby (DILI) jest klasyfikacja według nieprawidłowości laboratoryjnych (wątrobowokomórkowa, cholestatyczna lub mieszana) oraz według mechanizmu toksyczności (toksyczność bezpośrednia, immunologiczna, idiosynkratyczna lub mitochondrialna). Ponieważ w większości przypadków reakcje są idiosynkratyczne, często nie można ich odtworzyć eksperymentalnie na zwierzętach laboratoryjnych. Zależność między dawką a występowaniem lub ciężkością reakcji nie jest stała, a okres utajony między ekspozycją na lek a reakcją uczuleniową jest raczej zmienny. Rzadkość DILI, choć miała znaczący wpływ, oraz skomplikowana ocena przypadku w badaniach farmakoepidemiologicznych doprowadziły do ​​​​szerokich zakresów zgłaszanych wskaźników zachorowalności. Niedawne badanie, wykorzystujące dane z bazy danych GPRD, wykazało przybliżone wskaźniki częstości występowania uszkodzenia wątroby spowodowanego przez dowolny rodzaj leku, w zakresie od 1 do 18 na 100 000 recept. The Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN), amerykańska organizacja współpracująca między instytucjami akademickimi i zdrowotnymi w celu zbadania etiologii i zapobiegania DILI, stwierdziła, że ​​antybiotyki są największą klasą środków powodujących polekowe uszkodzenie wątroby. Szacunki brytyjskie dotyczące częstości występowania uszkodzeń wątroby wywołanych antybiotykami wahają się od 2,5 do 8,6 na 100 000 użytkowników.

Antybiotyki są rodzajem środków przeciwdrobnoustrojowych stosowanych w leczeniu infekcji i należą do dwudziestu najczęściej przepisywanych leków w Anglii, z około 38,7 milionami recept wydanych w 2009 roku. Najczęściej przepisywanym rodzajem antybiotyków są penicyliny, grupa antybiotyków bakteriobójczych, które zakłócają syntezę ściany komórkowej bakterii. Inne antybiotyki bakteriobójcze obejmują cefalosporyny i aminoglikozydy. Do antybiotyków o bakteriostatycznym mechanizmie działania, hamującym wzrost lub proliferację komórek bakteryjnych należą tetracykliny, makrolidy, sulfonamidy i chinolony. Większość rodzajów antybiotyków jest związana z polekowym uszkodzeniem wątroby.

Uszkodzenie wątroby stanowi 10% wszystkich działań niepożądanych leków i jest najczęstszą przyczyną wycofywania leków z rynku. Badanie to wniosłoby cenny wkład w naszą obecną wiedzę, ponieważ uszkodzenie wątroby wywołane lekami jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby, a antybiotyki są największą klasą leków, z największą częstością ekspozycji, która powoduje ostre uszkodzenie wątroby.